Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu Varodoax, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyczną leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania rywaroksabanu charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Szybkie wchłanianie po podaniu doustnym z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po zażyciu tabletki²
• Prawie całkowite wchłanianie doustne z wysoką biodostępnością (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Brak wpływu pokarmu na wartości AUC i Cmax dla dawek 2,5 mg i 10 mg, co umożliwia przyjmowanie leku z posiłkiem lub niezależnie od niego⁴
• Liniowa farmakokinetyka w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę⁵
• Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania, co jest bardziej widoczne na czczo⁶

Istotne znaczenie ma miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Wchłanianie rywaroksabanu jest znacząco zmniejszone (29% i 56% redukcja AUC i Cmax) w przypadku uwalniania w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z podaniem w formie tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁷

W przypadku pacjentów niezdolnych do połknięcia całej tabletki, lek może być podawany w formie alternatywnej. Biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki zmieszanej z przecierem jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podanej przez zgłębnik żołądkowy była porównywalna z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można ekstrapolować na mniejsze dawki.⁸

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się następującymi właściwościami w zakresie dystrybucji:

• Wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego (92-95%), głównie z albuminami⁹
• Umiarkowana objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosząca około 50 litrów¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega następującym procesom metabolicznym i eliminacyjnym:

Szlaki eliminacji:

• Około 2/3 dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹¹

Procesy metaboliczne:

• Metabolizm zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP¹²
• Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:
  • Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
  • Hydrolizę wiązań amidowych¹³
• Rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein)¹⁴

W osoczu krwi rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez wykrywalnych głównych lub aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁵

Okres półtrwania:

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny¹⁶
• Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Masa ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Varodoax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>20

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wyniki porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej²²
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek²³
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa 2,6-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników
  • PT 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, co objawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT²⁴
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień B i C wg klasyfikacji Child Pugh z koagulopatią):
  • Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child Pugh)²⁵
  • Stosowanie rywaroksabanu przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co potwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie oczekuje się, że lek będzie podlegał dializie.²⁷

Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min<sup data-drug="Varodoax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 28

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, stężenia leku w osoczu przedstawiają się następująco:

• W okresie 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): średnia geometryczna 101 μg/L (przedział ufności 90%: 7-273 μg/L)
• Po około 24 godzinach od podania (minimalne stężenie): średnia geometryczna 14 μg/L (przedział ufności 90%: 4-51 μg/L)²⁹

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a odpowiedzią farmakodynamiczną (PK/PD) oceniono dla kilku punktów końcowych (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).³⁰

Charakterystyka zależności PK/PD:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax³¹
• Dla PT lepszy jest model odcięcia liniowego, przy czym istotne są różnice w nachyleniu krzywej w zależności od zastosowanego odczynnika³²
• Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin wyjściowy PT wynosi 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/L)³³
• Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników³⁴
• Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu a stanem równowagi³⁵

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie zostały określone we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).³⁶