Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas stosowania rywaroksabanu konieczny jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności związanych z terapią produktem Varodoax.¹

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący Varodoax wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, w sytuacji zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu. W przypadku wystąpienia poważnego krwotoku należy niezwłocznie przerwać terapię.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałej terapii rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takie jak:

• krwawienia z nosa
• krwawienia z dziąseł
• krwawienia z przewodu pokarmowego
• krwawienia z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe)

Częściej obserwowano również niedokrwistość. Oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny i hematokrytu, które mogą pomóc w wykrywaniu utajonego krwawienia i określaniu klinicznego znaczenia jawnego krwotoku.³

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjenci z poniższych grup wymagają szczególnej uwagi ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia krwotoku. Po rozpoczęciu leczenia należy ich uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia oraz niedokrwistości.⁴

U pacjentów otrzymujących Varodoax w leczeniu profilaktycznym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po planowej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, obserwacja może obejmować:

• regularne badania fizykalne
• dokładną obserwację drenażu rany pooperacyjnej
• okresowe oznaczanie stężenia hemoglobiny

W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁵

Warto zaznaczyć, że chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, to w sytuacjach wyjątkowych pomiar stężenia leku przy użyciu skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ może dochodzić do znaczącego wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu:

• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może wzrosnąć średnio 1,6-krotnie, co zwiększa ryzyko krwawienia.⁷
• Należy zachować ostrożność stosując Varodoax u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.⁸
• Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁹
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, Varodoax należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁰

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P: Nie zaleca się stosowania Varodoax u pacjentów jednocześnie leczonych systemowo przeciwgrzybiczymi pochodnymi azolowymi (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do istotnego klinicznie wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie) i zwiększać ryzyko krwawienia.¹¹

Leki wpływające na hemostazę: Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na proces krzepnięcia krwi, takie jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów z ryzykiem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹²

Dodatkowe czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą pacjenci z:¹³

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi¹⁴
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym¹⁵
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)¹⁶
• retinopatią naczyniową¹⁷
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹⁸

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni jednocześnie na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu przeciwzakrzepowym należy indywidualnie rozważyć korzyści w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając:¹⁹

• lokalizację guza
• rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• stadium choroby

Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które związane są ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²⁰

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²¹

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie powinien być stosowany u pacjentów:

• po niedawnej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR) w celu zapobiegania zakrzepom²²
• z protezami zastawek serca – brak jest wystarczających danych klinicznych potwierdzających skuteczność leku w tej grupie pacjentów²³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). W tej grupie leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁴

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej, co ogranicza możliwość formułowania szczegółowych zaleceń w tej grupie pacjentów.²⁵

Pacjenci z zatorowością płucną niestabilni hemodynamicznie

Varodoax nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy:

• są niestabilni hemodynamicznie
• mogą wymagać leczenia trombolitycznego
• mogą być poddani embolektomii

Wynika to z braku ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie pacjentów.²⁶

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, w tym rywaroksaban, podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Konsekwencją może być długotrwałe lub trwałe porażenie.²⁷

Ryzyko to może być zwiększone przez:

• pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę
• urazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak:²⁸

• drętwienie lub osłabienie nóg
• zaburzenia czynnościowe jelit
• zaburzenia czynnościowe pęcherza moczowego

W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁹

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.³⁰

Aby zminimalizować ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Najlepiej wykonywać założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest najmniejsze.³¹

W zakresie postępowania obowiązują następujące zalecenia czasowe:

• Cewnik zewnątrzoponowy można usunąć po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu³²
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika³³
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu³⁴

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych

W przypadku konieczności wykonania zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej innej niż planowa alloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego:³⁵

• Należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Varodoax co najmniej 24 godziny przed interwencją³⁶
• Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji³⁷
• Stosowanie Varodoax należy wznowić jak najszybciej po zabiegu, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i została osiągnięta właściwa hemostaza³⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.³⁹

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:⁴⁰

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.⁴¹

Stosowanie rywaroksabanu należy natychmiast przerwać w przypadku:⁴²

• wystąpienia pierwszych ciężkich reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• pojawienia się objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza: Varodoax zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴³

Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁴