Wprowadzenie do farmakokinetyki leku Rimal

Produkt leczniczy Rimal stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: ramiprylu oraz amlodypiny. Każda substancja czynna charakteryzuje się odrębnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują profil działania leku. Poniżej przedstawione zostaną szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu składników aktywnych, z uwzględnieniem różnic pomiędzy poszczególnymi grupami pacjentów.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu jednej godziny od momentu przyjęcia. Na podstawie badań ilości substancji odzyskiwanej z moczu, ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotny jest fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu, kształtuje się na poziomie 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga najwyższe stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia leku. Po regularnym podawaniu ramiprylu raz na dobę w standardowych dawkach, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po około czterech dniach systematycznej terapii.³

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza jest znaczące i wynosi około 73%. Natomiast w przypadku jego aktywnego metabolitu – ramiprylatu – stopień wiązania z białkami osocza jest nieco niższy i wynosi około 56%.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu, który stanowi jego główny aktywny metabolit. Pozostała część ulega przekształceniu do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu ulegają wydaleniu przede wszystkim przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Jest to spowodowane silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją połączenia z tym enzymem. W efekcie ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.⁶

Aktywny okres półtrwania ramiprylatu po wielodniowym dawkowaniu raz na dobę wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Co istotne, dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Ta różnica wiąże się z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Karmienie piersią: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu, nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stężenia leku w mleku po podaniu dawek wielokrotnych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się obniżenie nerkowego wydalania ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Co ciekawe, maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Wykazano, że klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) oraz dawką (p<0,001). Zaobserwowano również, że klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p11}

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Warto podkreślić, że dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po doustnym podaniu amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga między 6. a 12. godziną od momentu podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64 do 80%. Podobnie jak w przypadku ramiprylu, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Prawie całość (około 97%) amlodypiny obecnej w krążeniu wiąże się z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 7-8 dniach regularnego leczenia.¹⁴

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, przekształcając się w nieaktywne metabolity. Z całkowitej ilości leku 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalanych z moczem. Eliminacja z osocza ma charakter dwufazowy, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby: Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny. Skutkuje to wydłużeniem okresu półtrwania leku oraz zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest zbliżony zarówno u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się jednak zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Dzieci te były leczone amlodypiną w dawkach od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy na dobę. Wykazano, że u dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt.¹⁸

Należy podkreślić, że w badaniu zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁹

Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych