Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rimal, zawierającego ramipryl i amlodypinę, obejmują wyniki badań toksykologicznych, reprodukcyjnych i mutagenności przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Przedkliniczne dane dotyczące ramiprylu

Badania toksyczności ostrej ramiprylu prowadzone na gryzoniach i psach nie wykazały istotnych efektów toksycznych po podaniu doustnym, co wskazuje na relatywnie wysoki margines bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Toksyczność przewlekła ramiprylu

Długotrwałe podawanie doustne ramiprylu było przedmiotem badań na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. W trakcie tych badań zaobserwowano następujące efekty:³

• Zmiany elektrolitowe w osoczu – wystąpiły u wszystkich badanych gatunków⁴
• Zmiany w obrazie krwi – obserwowane u wszystkich trzech gatunków zwierząt⁵
• Efekt farmakodynamiczny – przejawiający się znaczącym powiększeniem aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy dawce 250 mg/kg/dobę⁶

Istotne jest, że u badanych gatunków ustalono dawki dobrze tolerowane, niepowodujące działań niepożądanych: dla szczurów – 2 mg/kg/dobę, dla psów – 2,5 mg/kg/dobę, a dla małp – 8 mg/kg/dobę.⁷

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy) nie wykazały potencjału teratogennego substancji.⁸ Zarówno u samców, jak i u samic szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.⁹

Podawanie ramiprylu ciężarnym samicom szczura w dawkach ≥50 mg/kg masy ciała na dobę podczas okresu płodowego i laktacji prowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁰

Szczególną uwagę zwraca obserwacja dotycząca bardzo młodych szczurów, u których po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹¹

Mutagenność ramiprylu

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów badawczych, które nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego tej substancji.¹²

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na gryzoniach (szczury i myszy) wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie przekraczających maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała:¹³

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m²), nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.¹⁴

Natomiast w innym badaniu, gdzie samcom szczura podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹⁵

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszoną gęstość nasienia
• Zmniejszoną liczbę dojrzałych spermatyd
• Zmniejszoną liczbę komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny prowadzono przez 2 lata na szczurach i myszach, którym podawano lek w diecie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. W tych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego substancji.¹⁶

Największa z zastosowanych dawek (u myszy podobna, a u szczurów dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.¹⁷

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnych efektów działania amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹⁸