Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Remifentanil B. Braun 2 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa remifentanylu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania remifentanylu obejmują ocenę wpływu na elektrofizjologię serca, badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz potencjału genotoksycznego i karcynogennego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniach przedklinicznych wykazano, że remifentanyl, podobnie jak inne analogi fentanylu, powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD) w wyizolowanych włóknach Purkiniego psów. Efekt ten nie występował przy stężeniu 0,1 mikromola (38 ng/ml), natomiast był obserwowany przy stężeniu 1 mikromola (377 ng/ml) i osiągał istotność statystyczną przy stężeniu 10 mikromoli (3770 ng/ml). Warto podkreślić, że są to stężenia odpowiednio 12-krotnie i 119-krotnie wyższe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia wolnego związku po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej (lub odpowiednio 3-krotnie i 36-krotnie wyższe od maksymalnego stężenia we krwi pełnej).¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej u niewentylowanych myszy, szczurów i psów po jednorazowym szybkim wstrzyknięciu dożylnym dużej dawki remifentanylu obserwowano przewidywane objawy intoksykacji opioidem μ. Najbardziej wrażliwym gatunkiem okazał się samiec szczura, który przeżył po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała. U psów zaobserwowano krwawienia śródczaszkowe spowodowane hipoksją, które ustępowały w ciągu 14 dni od zaprzestania podawania remifentanylu.²

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej wykazano, że remifentanyl podawany dożylnie w szybkich wstrzyknięciach niewentylowanym szczurom i psom powodował zahamowanie ośrodka oddechowego we wszystkich badanych przedziałach dawek. U psów obserwowano ponadto ustępujące po odstawieniu leku krwawienia śródczaszkowe. Dalsze badania pozwoliły ustalić, że mikrokrwotoki były wywołane hipoksją i nie były specyficznie związane z remifentanylem. Co istotne, w badaniach z udziałem szczurów i psów, którym lek podawano we wlewie (zamiast szybkiego wstrzyknięcia), nie zaobserwowano mikrokrwotoków mózgowych, ponieważ stosowane dawki nie powodowały ciężkiego zahamowania oddechowego. Na podstawie tych danych uznaje się, że zahamowanie czynności oddechowej oraz jego następstwa są najbardziej prawdopodobną przyczyną potencjalnie poważnych działań niepożądanych u ludzi.³

Przeprowadzono również badania dotyczące podpajęczynówkowego podania psom roztworu glicyny niezawierającego remifentanylu. W ich wyniku zaobserwowano pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji tylnych kończyn. Efekty te uznano za następstwa podania glicyny. Ze względu na lepsze właściwości buforujące krwi, szybsze rozcieńczanie i małe stężenie glicyny w składzie produktu leczniczego Remifentanil B. Braun, obserwacja ta nie ma znaczenia klinicznego przy dożylnym podawaniu tego preparatu.⁴

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu remifentanylu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły następujących informacji:

• Badania nad przenikaniem leku przez łożysko u samic szczurów i królików wykazały, że młode są eksponowane na działanie remifentanylu i/lub jego metabolitów w fazie wzrostu i rozwoju.⁵
• Stwierdzono obecność pochodnych remifentanylu w mleku karmiących samic szczurów.⁶
• Remifentanyl zmniejszał płodność samców szczurów po codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg masy ciała lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 µg/kg masy ciała).⁷
• Płodność samic szczurów nie była zaburzana przez codzienne podawanie remifentanylu w dawce 1 mg/kg masy ciała przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt.⁸
• Nie obserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach do 5 mg/kg masy ciała u szczurów i 0,8 mg/kg masy ciała u królików.⁹
• Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg masy ciała dożylnie nie wykazywało znaczącego wpływu na przeżycie, rozwój i rozmnażanie w pokoleniu F1.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego remifentanylu obejmowała szereg testów w warunkach in vitro oraz in vivo. Remifentanyl nie wykazywał aktywności genotoksycznej w większości przeprowadzonych badań, za wyjątkiem pozytywnego wyniku badania in vitro mutacji TK mysiego chłoniaka w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Jednakże, ponieważ wyników dotyczących mysiego chłoniaka nie udało się potwierdzić w dalszych badaniach in vitro oraz in vivo, przyjmuje się, że leczenie remifentanylem nie powoduje zagrożeń genotoksycznych dla pacjentów.¹¹

Badania karcynogenności

Nie prowadzono długoterminowych badań karcynogenności remifentanylu na zwierzętach, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa leku.¹²