Właściwości farmakokinetyczne
Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo 2,5 mg + 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dwie substancje czynne o odmiennych właściwościach farmakokinetycznych, których znajomość jest niezbędna do prawidłowego stosowania leku w praktyce klinicznej.^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%.”>1}

Bisoprolol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Dzięki niewielkiemu efektowi pierwszego przejścia, który wynosi około 10-15%, całkowita biodostępność bisoprololu osiąga wartość 85-90%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-3 godzinach od podania. Warto zauważyć, że proces wchłaniania jelitowego bisoprololu wykazuje zależność od pH środowiska i może podlegać zmienności. W badaniach na zdrowych ochotnikach, po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo, osiągano średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 31,86 ng/ml po około 2 godzinach.^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Nie mniej jednak, stwierdzono również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągnięto w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja

Bisoprolol charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 3,5 l/kg masy ciała. Wiązanie z białkami osocza sięga około 30%, z równomiernym stosunkiem 1:1 między metabolizmem wątrobowym a wydalaniem nerkowym. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że lek jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, jednak przenika przez łożysko jedynie w niewielkim stopniu. W porównaniu do innych beta-blokerów, takich jak metoprolol czy propranolol, bisoprolol w mniejszym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm

Bisoprolol cechuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie biotransformacji występują wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest CYP3A4, który przekształca bisoprolol do nieaktywnych metabolitów. Dodatkowo, w metabolizmie uczestniczy CYP2D6, lecz jego rola nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie prowadzące do powstania 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych. Metabolizm leku nie jest stereoselektywny i nie podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane w formie niezmienionej, a pozostała część ulega przemianom metabolicznym w wątrobie. Ze względu na niski klirens wątrobowy, bisoprolol wykazuje tylko umiarkowany efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).⁴

Wydalanie

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema głównymi drogami: 50% dawki podlega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 2% podanej dawki. Całkowity klirens leku wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu mieści się w zakresie 10-12 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę przy zachowaniu działania przez pełne 24 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu do 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁵

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia osiągane w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby, wykazały wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) w fazie eliminacji do 13,5 godziny po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników osiągało wartość 36 μg/l. Zmiany te nie prowadziły jednak do istotnych klinicznie modyfikacji parametrów farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W 12-tygodniowym badaniu oceniano pacjentów poddawanych dializom, otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. W porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników, u pacjentów dializowanych zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w dniach bez dializy. Maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było zbliżone do Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek ma istotny wpływ na zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega istotnym klinicznie zmianom u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) obserwuje się wyższe stężenie bisoprololu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹⁰

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Na podstawie pomiarów odzysku z moczu określono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%, przy czym obecność pokarmu nie wpływa istotnie na proces wchłaniania. Biodostępność ramiprylatu, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu pojawia się po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę osiągane jest zwykle około czwartego dnia leczenia.¹¹

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), wiążąc się z nim w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu i powoli osiągając stan równowagi. Ramipryl jest szybko eliminowany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenie w wątrobie, nerkach i płucach jest znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu sięga około 500 l.¹²

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji, głównie za pośrednictwem karboksyloesteraz. Głównymi produktami metabolizmu są: ramiprylat (aktywny metabolit), ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które są metabolitami nieaktywnymi farmakologicznie.¹³

Eliminacja

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może pochodzić zarówno z wydalania żółciowego metabolitów, jak i z niewchłoniętej frakcji leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie drogą nerkową.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy. Początkowa faza szybkiego spadku, reprezentująca dystrybucję leku, charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji: pozorną fazę eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin oraz fazę końcową z wydłużonym okresem półtrwania przekraczającym 50 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania ramiprylatu w fazie szybkiej początkowej dystrybucji wynosi od 1,1 do 4,5 godziny, a w fazie wolnej eliminacji około 110 godzin.

Przy wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, czyli jest dłuższy niż dla niższych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane między drugim a czwartym dniem leczenia. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym dawkowaniu raz na dobę.^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj. dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane około drugiego do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>14}

Liniowość lub nieliniowość

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio proporcjonalne do zastosowanej dawki ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, co potwierdza liniową zależność między maksymalnym stężeniem ramiprylatu w osoczu a dawką ramiprylu. W badaniach na zdrowych ochotnikach zaobserwowano niewielką nieliniowość w relacji między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu przy dawkach 10 i 20 mg, jednak była ona zbyt mała, aby wykazywać jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega opóźnieniu w wyniku zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów pozostaje niezmienione w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu drogą nerkową jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. To prowadzi do podwyższenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które następnie obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁷

Karmienie piersią: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednakże wpływ dawek wielokrotnych na przenikanie leku do mleka kobiecego nie został określony.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku: Badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u osób starszych. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie podwyższone u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Również odzysk leku z moczu nie różnił się istotnie między grupami wiekowymi. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były generalnie podobne do odpowiednich danych u młodszych, zdrowych osób.

Jednakże w niektórych badaniach raportowano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres 61-84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi uczestnikami (21-30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu osiągane było w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Wraz ze wzrostem wieku dzieci, w każdej grupie dawkowania obserwowano zwiększenie klirensu i objętości dystrybucji.

Dawka 0,05 mg/kg u dzieci pozwalała osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny z ekspozycją u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg u dzieci prowadziła do uzyskania ekspozycji wyższej niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę u dorosłych.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p20

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetyka ramiprylu była badana po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 h, przy okresie półtrwania wynoszącym 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml i występowało po 4,6 godz., z okresem półtrwania dla substancji czynnej wynoszącym 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów w moczu w ciągu 96 godzin wynosił średnio 39 ± 17,5%. U wszystkich pacjentów obserwowano zahamowanie aktywności ACE w 95%, a efekt ten utrzymywał się na poziomie 80% przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i utrzymywały się dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie było zmniejszone, ale ulegało opóźnieniu.

Wyniki te wskazują, że u pacjentów z niewydolnością serca może być wskazane stosowanie niższych dawek początkowych (1,25-2,5 mg) z indywidualnym schematem dostosowania, przy czym dawki powyżej 5 mg mogą być potrzebne rzadziej.²¹

Rasa: U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest zazwyczaj słabsze w porównaniu z pacjentami innych ras.²²