Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo dostarczają kompleksowych danych umożliwiających ocenę profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem klinicznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące każdej z substancji aktywnych.¹

Bisoprolol – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne bisoprololu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W przeprowadzonych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Należy jednak zwrócić uwagę, że podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic, które objawiało się:³

• Zmniejszeniem ilości przyjmowanego pokarmu
• Redukcją masy ciała

Obserwowano również działanie toksyczne na zarodek i płód, manifestujące się:⁴

• Zwiększoną częstością resorpcji płodu
• Zmniejszeniem masy urodzeniowej potomstwa
• Opóźnieniem rozwoju fizycznego

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego nawet przy wysokich dawkach.⁵

Ramipryl – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Przedkliniczne badania ramiprylu obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.⁶

Toksyczność ostra: Badania wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.⁷

Toksyczność przewlekła: W badaniach długotrwałego podawania ramiprylu drogą doustną u szczurów, psów i małp zaobserwowano:⁸

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• Zmiany w morfologii krwi

U psów i małp, którym podawano ramipryl w dawkach dobowych 250 mg/kg/d, obserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu i jego wpływu na układ renina-angiotensyna-aldosteron.⁹

Dawki dobowe, które nie powodowały szkodliwych objawów, wynosiły odpowiednio:¹⁰

• 2 mg/kg/d dla szczurów
• 2,5 mg/kg/d dla psów
• 8 mg/kg/d dla małp

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania teratogenności: Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.¹²

Wpływ na płodność: U samców i samic szczurów nie stwierdzono zmniejszenia płodności w wyniku podawania ramiprylu.¹³

Wpływ na rozwój potomstwa: Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych większych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.¹⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy ramiprylu

Przeprowadzono obszerne badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych, które nie dostarczyły żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu.¹⁵

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl, które zostały dokładnie przebadane. Jako że produkt będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiska na te substancje.¹⁶