Właściwości farmakokinetyczne leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA, zawierający kombinację bisoprololu fumaranu i ramiprylu, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dla każdej substancji czynnej wchodzącej w skład preparatu.

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego (>90%) po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność wynosi około 85-90%. Ważnym aspektem jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 2-3 godzinach od podania, choć należy zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach wykazuje znaczną zależność od pH środowiska i może ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać.”>1}

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin.²

Dystrybucja bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy czym stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały szybką i znaczną dystrybucję bisoprololu w organizmie, jednak lek przenika przez łożysko jedynie w niewielkim stopniu. Istotną obserwacją jest również fakt, że bisoprolol przenika przez barierę krew-mózg w mniejszym stopniu w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol.³

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu bisoprololu zidentyfikowano jedynie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm bisoprololu jest CYP3A4, prowadzący do powstawania nieaktywnych metabolitów. Bisoprolol jest także metabolizowany przez CYP2D6, jednak nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Proces metaboliczny obejmuje najpierw O-dealkilację, po której następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. Co istotne, wszystkie trzy metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania, podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie.⁵

Warto podkreślić, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym – wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem również niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁶

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema głównymi drogami:

• 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

Śladowe ilości bisoprololu (mniej niż 2% dawki) są wykrywane w kale.⁷

Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu, wynoszący 10-12 godzin, zapewnia skuteczność terapeutyczną przez całą dobę przy podawaniu leku raz dziennie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁸

Stężenie bisoprololu w osoczu zmniejsza się wielofazowo. U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, okres półtrwania w fazie szybkiej, początkowej dystrybucji wynosi od 1,1 do 4,5 godziny, natomiast w fazie wolnej eliminacji może wynosić nawet około 110 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i jest niezależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu wykazują proporcjonalność do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁰

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania przeprowadzone wśród 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie bisoprololu w surowicy u tych pacjentów wynosiło 62 µg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wartość ta była znacząco niższa i wynosiła 36 µg/l. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu obserwowano pacjentów dializowanych, którzy przyjmowali 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia. Analiza porównawcza z grupą kontrolną zdrowych ochotników wykazała, że okres półtrwania leku w fazie eliminacji był istotnie wydłużony w dniach bez dializy. Warto zauważyć, że stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było prawie równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹²

Stwierdzono dodatnią korelację między klirensem po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu a klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się istotnie klinicznie u osób w podeszłym wieku, dlatego dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Na podstawie ilości leku odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.¹⁶

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁷

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl i ramiprylat różnią się stopniem wiązania z białkami osocza – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny, wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę.¹⁸

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przy udziale karboksyloesteraz. Poza tym przekształcany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, przy czym wszystkie te metabolity są nieaktywne.²⁰

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętej frakcji leku. Warto podkreślić, że mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

1. Faza początkowa, szybkiego spadku – odzwierciedlająca dystrybucję leku, z okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny
2. Pozorna faza eliminacji – z okresem półtrwania wynoszącym 9-18 godzin
3. Końcowa faza eliminacji – z okresem półtrwania wydłużonym do >50 godzin

Długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynika z silnego wiązania ramiprylatu z konwertazą angiotensyny (ACE) oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem. ^{50 godzin.”>22}

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Przy prawidłowej czynności nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych.²³

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie.²⁴

Obserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁵

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co powoduje zwiększenie stężenia ramiprylu w osoczu. Interesującym jest fakt, że maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁷

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Należy jednak podkreślić, że skutki po podaniu dawek wielokrotnych nie są znane.²⁸

Osoby w podeszłym wieku – ramipryl

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe niż u młodszych osób. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Odzysk z moczu nie różnił się od obserwowanego u młodszych ochotników.²⁹

Ogólnie dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Warto jednak zaznaczyć, że opisywano także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin.³¹

Zaobserwowano silną korelację między klirensem ramiprylatu a logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również między klirensem a dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="RABADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 32

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³³

Pacjenci z niewydolnością serca – ramipryl

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Uzyskano następujące wyniki:

• Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu: 57,0 ± 26,8 ng/ml (po 1,4 h)
• Okres półtrwania ramiprylu: 2,4 ± 1,2 godz.
• Maksymalne stężenie ramiprylatu: 27,9 ± 24 ng/ml (po 4,6 godz.)
• Okres półtrwania ramiprylatu: 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.³⁴

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników.³⁵

U pacjentów z niewydolnością serca wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, począwszy od niższych dawek (1,25-2,5 mg). Dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁶

Rasa

Warto odnotować, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.³⁷