Właściwości farmakodynamiczne
RABADA 5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego RABADA

RABADA jest produktem leczniczym zawierającym kombinację dwóch substancji czynnych: ramiprylu (inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę) oraz bisoprololu fumaranu (selektywnego beta-adrenolityku). Ze względu na unikalny skład, lek wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne wynikające z właściwości obu składników aktywnych. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje, kod ATC: C09BX05.¹

Mechanizm działania składników

Bisoprolol wykazuje wysoką selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych, nie posiadając jednocześnie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, jak również do receptorów beta2 uczestniczących w regulacji metabolicznej. Ta wysoka selektywność minimalizuje wpływ bisoprololu na opór w drogach oddechowych oraz procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Co istotne, selektywne działanie na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również przy stosowaniu dawek wykraczających poza zakres terapeutyczny.²

Ramipryl działa poprzez swój aktywny metabolit – ramiprylat, powstający po przekształceniu proleku. Ramiprylat hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, znany również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę zarówno w osoczu, jak i w tkankach, gdzie katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji silnie zwężającej naczynia krwionośne. Dodatkowo, enzym ten odpowiada za rozkład bradykininy – związku o właściwościach rozszerzających naczynia. Działanie ramiprylatu prowadzi zatem do dwóch istotnych efektów: zmniejszenia produkcji angiotensyny II oraz zahamowania degradacji bradykininy, co w konsekwencji skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, poprzez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, ramiprylat ogranicza stymulację uwalniania aldosteronu, prowadząc do redukcji jego wydzielania. Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny występującą u tych osób.³

Efekty farmakodynamiczne składników

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie leku pojawia się po 3-4 godzinach od podania. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin, bisoprolol zapewnia efekt terapeutyczny utrzymujący się przez całą dobę. Pełne działanie hipotensyjne bisoprololu rozwija się zwykle po około 2 tygodniach stosowania.⁴

Mechanizm działania bisoprololu w chorobie niedokrwiennej serca bez przewlekłej niewydolności serca polega na zmniejszeniu częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu, początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Sugeruje się, że podstawowym mechanizmem przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków jest redukcja aktywności reninowej osocza.⁵

Blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu przez bisoprolol hamuje odpowiedź na stymulację współczulną, co skutkuje zwolnieniem czynności serca i zmniejszeniem kurczliwości. Te efekty prowadzą do redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest szczególnie korzystne w przypadku dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁶

Ramipryl w nadciśnieniu tętniczym powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, zwykle bez istotnych zmian przepływu osocza przez nerki i wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁷

Po pojedynczej dawce ramiprylu efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się zazwyczaj po 1-2 godzinach od podania doustnego. Maksymalne działanie występuje po 3-6 godzinach, a efekt utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Pełne działanie terapeutyczne podczas regularnego stosowania ramiprylu rozwija się po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Co istotne, nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁸

W niewydolności serca ramipryl, stosowany jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii z zastosowaniem leków moczopędnych i opcjonalnie glikozydów nasercowych, wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca. Lek obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy. Ponadto zmniejsza aktywację neuroendokrynną.⁹

Ramipryl wykazuje szereg korzystnych efektów w niewydolności serca, w tym:¹⁰

• zmniejszenie obciążenia następczego, co prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej komór i poprawy frakcji wyrzutowej
• redukcję obciążenia wstępnego, zmniejszającą przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca pojedyncza doustna dawka ramiprylu 5 mg lub 10 mg korzystnie wpływa na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, z odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania skuteczności bisoprololu

Skuteczność bisoprololu potwierdzono w badaniu CIBIS II, do którego włączono 2647 pacjentów. U 83% (N = 2202) uczestników występowała niewydolność serca klasy III według NYHA, a u 17% (N = 445) – klasy IV według NYHA. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym. Wyniki badania wykazały istotną redukcję całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna 34%). Zaobserwowano również zmniejszenie częstości nagłych zgonów (z 6,3% do 3,6%, redukcja względna 44%) oraz liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (z 17,6% do 12%, redukcja względna 36%). Ponadto odnotowano znaczącą poprawę stanu funkcjonalnego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹²

W okresie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak ich częstość nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹³

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA), frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, bez wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny. Schemat badania zakładał stosowanie bisoprololu w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia tylko bisoprololem lub tylko enalaprylem.¹⁴

W badaniu tym zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca podczas stosowania bisoprololu w początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności terapii rozpoczynanej od bisoprololu w porównaniu do terapii rozpoczynanej od enalaprylu. Jednakże obie strategie inicjowania leczenia CHF charakteryzowały się podobną częstością występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację na zakończenie badania (32,4% w grupie z początkowym leczeniem bisoprololem vs 33,1% w grupie z początkowym leczeniem enalaprylem, w populacji zgodnej z protokołem). Badanie wykazało, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁵

Badania skuteczności ramiprylu

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym: Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu zostało potwierdzone zarówno w badaniach nieporównawczych prowadzonych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w ściślej kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwowano prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%) u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, jednak działanie obniżające ciśnienie krwi można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Warto zauważyć, że stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza również ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez diuretyki.¹⁶

Po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obserwowano obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki, bez wpływu na prawidłowe dobowe wahania ciśnienia tętniczego i częstość akcji serca.¹⁷

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Dostępne dane wskazują, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Dodatkowo, ramipryl zmniejsza przerost lewej komory serca. W praktyce ogólnej ramipryl jest dobrze tolerowany – z powodu nietolerancji leku leczenie przerywa maksymalnie 5% pacjentów.¹⁸

Skuteczność w niewydolności serca: Wykazano, że działanie ramiprylu jest skuteczne u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdyż pomaga ograniczyć niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.¹⁹

W badaniu Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE), przeprowadzonym na dużą skalę, wykazano, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystne działanie ramiprylu było widoczne już po 30 dniach leczenia i najbardziej wyraźne u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym / nefroprotekcja: W prewencyjnym badaniu HOPE z kontrolą placebo, obejmującym ponad 9200 pacjentów, ramipryl był dołączany do standardowego leczenia. Do badania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, którzy przebyli incydent sercowo-naczyniowy o etiologii miażdżycowej (chorobę niedokrwienną serca, udar mózgu lub chorobę naczyń obwodowych) lub cierpieli na cukrzycę z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²¹

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z tych zdarzeń z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²²

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie dla innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo.²⁵

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dobrane tak, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁶

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w odniesieniu do punktu końcowego dotyczącego obniżania ciśnienia skurczowego, jednak w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach wykazywał istotne działanie hipotensyjne zarówno na ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁷

Efektu tego nie potwierdzono w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym stosowano stopniowe zwiększanie dawki ramiprylu. W badaniu uczestniczyło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). Zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze uległy niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech ocenianych zakresów dawek ramiprylu [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg – 10 mg) lub dawki duże (5 mg – 20 mg)] przeliczanych odpowiednio do masy ciała. Badanie nie wykazało liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu u dzieci.²⁸