Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu RABADA

Wszystkie środki ostrożności odnoszące się do poszczególnych składników produktu RABADA (ramipryl i bisoprolol) mają zastosowanie przy stosowaniu tego preparatu złożonego. Odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów jest niezbędne, szczególnie na początku terapii oraz przy modyfikacji dawkowania.¹

Ciąża i populacje szczególne

Inhibitory ACE, takie jak ramipryl zawarty w produkcie RABADA, są przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie należy rozpoczynać terapii inhibitorami ACE podczas ciąży, a w przypadku planowania ciąży zaleca się zastosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych o udokumentowanym bezpieczeństwie stosowania. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i wprowadzić terapię alternatywną.²

Pacjenci z ryzykiem niedociśnienia

Szczególnego nadzoru medycznego wymagają pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), którzy są narażeni na ryzyko ostrego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w wyniku zahamowania ACE. Jest to szczególnie istotne podczas pierwszego podania inhibitora ACE lub przy zwiększaniu jego dawki.³

Znacznej aktywacji układu RAAS należy spodziewać się, a odpowiedni nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, jest konieczny u następujących grup pacjentów:

• pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• pacjenci z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• pacjenci z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej)
• pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą sprawną nerką
• pacjenci z istniejącym lub mogącym wystąpić niedoborem płynów lub soli (w tym pacjenci przyjmujący leki moczopędne)
• pacjenci z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• pacjenci poddawani dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulani z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie⁴

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór soli. U pacjentów z niewydolnością serca należy jednak dokładnie rozważyć takie działania pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego.⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAAS poprzez skojarzone podawanie tych leków.⁶

Jeżeli podwójna blokada jest uznana za absolutnie konieczną, powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i z ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁷

Grupy pacjentów wymagające szczególnej uwagi

Szczególny nadzór medyczny na początku leczenia jest wymagany u:

• Pacjentów z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego
• Pacjentów z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia
• Osób w podeszłym wieku⁸

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w trakcie terapii, dostosowując odpowiednio dawkowanie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.⁹

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Szczególne środki ostrożności obejmują:

• Przeciwwskazane jest stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z sakubitrylem/walsartanem ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce ramiprylu, a leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/walsartanu.¹⁰
• Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego występuje przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną. U pacjentów już przyjmujących inhibitor ACE należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania tych leków.¹¹
• Obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez).¹²

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy natychmiast odstawić. Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednią terapię ratunkową. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin i może być wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.¹³

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Inhibitory ACE zwiększają ryzyko oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed planowanym odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.¹⁴

Zaburzenia elektrolitowe

Hiperkaliemia

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, może wystąpić hiperkaliemia. Inhibitory ACE hamują uwalnianie aldosteronu, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu. Efekt ten zwykle nie jest znaczący u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast szczególne ryzyko dotyczy:

• pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• pacjentów w wieku powyżej 70 lat
• pacjentów z niewyrównaną cukrzycą
• pacjentów w stanach takich jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna
• pacjentów przyjmujących suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny¹⁶

  Hiponatremia

  U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i spowodowaną nim hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku oraz innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii.¹⁷

  Zaburzenia hematologiczne

  W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również małopłytkowość i niedokrwistość oraz depresję szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii, szczególnie:

  • na początku leczenia
  • u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
  • u pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
  • u pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi¹⁸

  Różnice etniczne

  Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

  Kaszel

  Podczas stosowania inhibitorów ACE często obserwuje się suchy, uporczywy kaszel, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorem ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.²⁰

  Leczenie skojarzone z innymi lekami

  Zasadniczo nie zaleca się stosowania bisoprololu (składnika leku RABADA) w skojarzeniu z:

  • antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu
  • lekami przeciwarytmicznymi klasy I
  • lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo²¹

  Przerwanie leczenia

  Należy bezwzględnie unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ze względu na ryzyko przejściowego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie w razie konieczności rozpoczynając terapię zastępczą.²²

  Bradykardia

  Jeśli w trakcie leczenia częstość akcji serca w spoczynku spadnie poniżej 50-55 uderzeń na minutę, a u pacjenta wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę leku RABADA należy zmniejszyć, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie z odpowiednią dawką bisoprololu.²³

  Zaburzenia przewodnictwa

  Biorąc pod uwagę negatywne działanie dromotropowe beta-adrenolityków, należy zachować ostrożność stosując je u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia.²⁴

  Dławica piersiowa typu Prinzmetala

  Beta-adrenolityki mogą zwiększać liczbę i czas trwania epizodów dusznicy bolesnej u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala. Stosowanie selektywnych leków blokujących receptory adrenergiczne beta1 (takich jak bisoprolol) jest możliwe w łagodnych przypadkach i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia.²⁵

  Astma i obturacyjne choroby płuc

  W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy, należy jednocześnie stosować leczenie rozszerzające oskrzela. U pacjentów z astmą sporadycznie może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych podczas stosowania beta-adrenolityków, dlatego konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory adrenergiczne beta2.²⁶

  Cukrzyca

  Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku RABADA u pacjentów z cukrzycą, u których występują duże wahania stężenia glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane przez beta-adrenolityki.²⁷

  Ścisły post

  Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów stosujących ścisły post podczas terapii lekiem RABADA.²⁸

  Choroba zarostowa tętnic obwodowych

  Beta-adrenolityki mogą zaostrzać objawy choroby zarostowej tętnic obwodowych (PAOD), zwłaszcza na początku leczenia.²⁹

  Znieczulenie

  Beta-adrenolityk

  U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów beta zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu serca i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się kontynuację podtrzymującej blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy istnienia blokady receptorów beta ze względu na możliwość interakcji z innymi lekami, które mogą prowadzić do:

  • bradyarytmii
  • osłabienia odruchowej tachykardii
  • zmniejszonej zdolności odruchów do kompensacji utraty krwi³⁰

  Jeśli odstawienie beta-adrenolityków przed zabiegiem chirurgicznym zostanie uznane za konieczne, należy to robić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem.³¹

  Inhibitor ACE

  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie, ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem. Jeśli wystąpi niedociśnienie, które uważa się za spowodowane tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości podawanych płynów.³²

  Łuszczyca

  Pacjenci z łuszczycą lub z łuszczycą w wywiadzie powinni otrzymywać beta-adrenolityki dopiero po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka.³³

  Guz chromochłonny nadnerczy

  U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze podawać w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa.³⁴

  Tyreotoksykoza

  Podczas leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane.³⁵

  Niewydolność serca

  Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami:

  • cukrzyca insulinozależna (typ I)
  • ciężkie zaburzenia czynności nerek
  • ciężkie zaburzenia czynności wątroby
  • kardiomiopatia restrykcyjna
  • wrodzona wada serca
  • hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy³⁶

  Substancje pomocnicze

  Laktoza

  RABADA zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

  Dawka produktu RABADA	Zawartość laktozy jednowodnej
  2,5 mg + 1,25 mg	40,97 mg
  2,5 mg + 2,5 mg	40,97 mg
  5 mg + 2,5 mg	81,94 mg
  5 mg + 5 mg	81,94 mg
  10 mg + 5 mg	163,88 mg
  10 mg + 10 mg	163,88 mg

  Produkt RABADA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷