Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku RABADA obejmują wyniki badań przeprowadzonych dla obu substancji czynnych – bisoprololu fumaranu oraz ramiprylu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat profilu bezpieczeństwa obu substancji w badaniach nieklinicznych.¹

Badania przedkliniczne bisoprololu

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone dla bisoprololu, wraz z oceną toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, badania wykazały, że bisoprolol nie zaburzał płodności ani innych ogólnych parametrów reprodukcyjnych. Jednak podawanie dużych dawek bisoprololu ciężarnym samicom wywoływało efekty toksyczne, które objawiały się:³

• Zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu przez samice
• Zmniejszeniem masy ciała u samic
• Toksycznym działaniem na zarodek/płód, w tym:
  • Zwiększoną częstością resorpcji płodu
  • Zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa
  • Opóźnionym rozwojem fizycznym

Istotne jest, że pomimo obserwowanych działań toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁴

Badania przedkliniczne ramiprylu

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni i psów nie zaobserwowano objawów toksycznego działania po doustnym podaniu ramiprylu.⁵

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano ramipryl drogą doustną. W wyniku tych badań u wszystkich trzech gatunków zaobserwowano:⁶

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• Zmiany w obrazie krwi

U psów i małp otrzymujących ramipryl w dawce 250 mg/kg/dobę zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest przejawem aktywności farmakodynamicznej leku.⁷

Zwierzęta dobrze tolerowały następujące dawki dobowe ramiprylu bez wystąpienia szkodliwych działań:⁸

W badaniach na bardzo młodych szczurach, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

Ocena wpływu na reprodukcję przeprowadzona na szczurach, królikach i małpach nie wykazała właściwości teratogennych ramiprylu. Płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura nie uległa zmniejszeniu.¹⁰

Podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych wynoszących 50 mg/kg masy ciała lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹¹

Badania mutagenności i genotoksyczności

Szczegółowe badania mutagenności ramiprylu przeprowadzone z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy RABADA zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Ze względu na fakt, że lek będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego.¹³