Właściwości farmakodynamiczne leku RABADA

Lek RABADA należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje (kod ATC: C09BX05). Jest to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: ramipryl i bisoprolol fumaran. Mechanizm działania obu składników oraz ich właściwości farmakodynamiczne wzajemnie się uzupełniają, zapewniając skuteczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹

Mechanizm działania składników

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta1-adrenolitykiem pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów beta2 znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń oraz receptorów beta2 związanych z regulacją metaboliczną. Ta wysoka selektywność sprawia, że bisoprolol zwykle nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych utrzymuje się również przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny.²

Ramipryl działa poprzez swój aktywny metabolit – ramiprylat, który powstaje w wyniku biotransformacji proleku. Ramiprylat hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten, występujący zarówno w osoczu jak i tkankach, katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniozwężającym. Dodatkowo enzym ten odpowiada za rozpad bradykininy – związku o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne. Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w efekcie powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat prowadzi do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny u tych pacjentów.³

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Jego maksymalny efekt terapeutyczny pojawia się po 3-4 godzinach od podania. Dzięki długiemu okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin, bisoprolol zapewnia działanie utrzymujące się przez 24 godziny. Maksymalny efekt hipotensyjny (obniżający ciśnienie krwi) osiągany jest zazwyczaj po 2 tygodniach stosowania.⁴

Przy doraźnym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca i zużycia tlenu. Długotrwałe stosowanie bisoprololu prowadzi do zmniejszenia początkowo zwiększonego oporu obwodowego. Sugeruje się, że mechanizmem działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków jest zmniejszenie aktywności reninowej osocza.⁵

Bisoprolol, blokując receptory beta-adrenergiczne w sercu, hamuje odpowiedź na stymulację współczulną. Prowadzi to do zwolnienia czynności serca i zmniejszenia kurczliwości, co skutkuje zmniejszeniem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Jest to szczególnie korzystne u pacjentów z dławicą piersiową występującą w przebiegu choroby wieńcowej.⁶

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu – nadciśnienie tętnicze

Podanie ramiprylu powoduje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁷

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego jest widoczny już po 1-2 godzinach. Maksymalny efekt hipotensyjny pojedynczej dawki obserwuje się zazwyczaj po 3-6 godzinach od przyjęcia leku. Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednorazowym podaniu utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.⁸

Podczas długoterminowej terapii maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach leczenia. Wykazano stabilność działania przeciwnadciśnieniowego w trakcie długoterminowej terapii trwającej 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie wywołuje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (tzw. efektu „z odbicia”).⁹

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu – niewydolność serca

Udowodniono skuteczność ramiprylu u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), stosowanego jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii lekami moczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Lek korzystnie wpływa na hemodynamikę serca poprzez:¹⁰

• zmniejszenie obciążenia następczego, co prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej komór i poprawy frakcji wyrzutowej
• zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca jednorazowe zastosowanie ramiprylu w dawce 5 mg lub 10 mg wykazało korzystne działanie w postaci zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, z towarzyszącym odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.¹¹

Potwierdzono również skuteczność ramiprylu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdzie lek pomaga ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna bisoprololu

Skuteczność bisoprololu została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: CIBIS II i CIBIS III.

W badaniu CIBIS II wzięło udział 2647 pacjentów, z czego 83% (2202 osoby) miało niewydolność serca klasy III według NYHA, a 17% (445 osób) – klasy IV. Wszyscy uczestnicy badania cierpieli na stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% (ocenioną w badaniu echokardiograficznym). Wyniki badania wykazały, że całkowita śmiertelność w grupie przyjmującej bisoprolol zmniejszyła się z 17,3% do 11,8%, co oznacza względną redukcję o 34%. Zaobserwowano również zmniejszenie częstości nagłych zgonów (z 6,3% do 3,6%, redukcja względna o 44%) oraz liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (z 17,6% do 12%, redukcja względna o 36%). Ponadto stwierdzono istotną poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹³

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu: bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednakże częstość tych zdarzeń nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹⁴

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA) oraz frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, lekami beta-adrenolitycznymi ani antagonistami receptora angiotensyny. Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez okres od 6 do 24 miesięcy, po początkowym leczeniu wyłącznie bisoprololem lub enalaprylem przez 6 miesięcy.¹⁵

W trakcie badania zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzeń przewlekłej niewydolności serca podczas początkowego 6-miesięcznego okresu leczenia bisoprololem. W analizie zgodnej z protokołem nie wykazano równorzędności podawania bisoprololu w leczeniu początkowym w porównaniu do początkowego leczenia enalaprylem. Jednakże obie metody rozpoczynania terapii CHF charakteryzowała podobna częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację na zakończenie badania (32,4% w grupie wstępnego leczenia bisoprololem vs 33,1% w grupie wstępnego leczenia enalaprylem w analizie populacji według protokołu). Badanie potwierdziło, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁶

Skuteczność kliniczna ramiprylu

W leczeniu nadciśnienia tętniczego skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych przeprowadzonych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w bardziej rygorystycznych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym odnotowano prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem odsetek pozytywnych odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%), jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Warto podkreślić, że stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez diuretyki.¹⁷

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie od 2,5 do 20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie wpływając na prawidłowe dobowe wahania ciśnienia tętniczego ani częstość akcji serca.¹⁸

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Badania wskazują ponadto, że lek korzystnie wpływa na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Udowodniono także, że ramipryl zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁹

Ramipryl jest dobrze tolerowany w praktyce ogólnej – leczenie z powodu nietolerancji leku przerywa maksymalnie 5% pacjentów.²⁰

W leczeniu niewydolności serca korzystne działanie ramiprylu obejmuje:²¹

• zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II

Zakrojone na szeroką skalę badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) dowiodło, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę znacząco zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny efekt ramiprylu był widoczny już po 30 dniach leczenia i wydawał się najsilniejszy u pacjentów z poważniejszymi uszkodzeniami komór po zawale.²²

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było badaniem prewencyjnym z kontrolą placebo, w którym wzięło udział ponad 9200 pacjentów. Ramipryl dodawano do standardowego leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej: po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o podłożu miażdżycowym (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu). Badanie to wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z tych zdarzeń z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – analizowano skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁸

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, których celem było osiągnięcie stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁹

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego obniżania ciśnienia skurczowego, jednak w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach wykazywał istotne działanie hipotensyjne zarówno na ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁰

Efektu tego nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym zwiększano dawkę ramiprylu. W badaniu tym wzięło udział 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). Zarówno wartości rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg – 10 mg) lub dawki duże (5 mg – 20 mg)], przeliczanych odpowiednio do masy ciała pacjenta. W przypadku ramiprylu nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki u dzieci.³¹