Wprowadzenie do farmakokinetyki leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz bisoprolol (selektywny antagonista receptorów β-adrenergicznych). Analiza właściwości farmakokinetycznych obu składników jest kluczowa dla zrozumienia procesów, jakim podlega lek w organizmie i jego optymalnego stosowania klinicznego.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%.”>1}

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu, choć warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania w jelitach zależy od pH środowiska jelitowego i może podlegać zmianom. Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu u zdrowych ochotników na czczo maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące ok. 31,86 ng/ml osiągane jest po około 2 godzinach (Tmax).²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko dystrybuowany w tkankach, jednak w niewielkim stopniu przenika przez barierę łożyskową oraz barierę krew-mózg w porównaniu z innymi beta-blokerami (metoprololem i propranololem). Ta ograniczona dystrybucja do ośrodkowego układu nerwowego może częściowo tłumaczyć mniejszą częstość występowania działań niepożądanych ze strony OUN.³

Metabolizm

Bisoprolol, będąc substancją o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach, podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. Główne szlaki metaboliczne obejmują procesy oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Metabolizm przebiega głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, prowadząc do powstania nieaktywnych metabolitów. W mniejszym stopniu uczestniczy również izoenzym CYP2D6, jednak jego udział nie ma większego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego, które u człowieka nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych.⁴

Istotną właściwością bisoprololu jest brak stereoselektywnego metabolizmu u człowieka oraz niezależność od genetycznego polimorfizmu utleniania (podobnego do polimorfizmu debryzochiny), co zmniejsza zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na lek. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤10%) po podaniu doustnym.⁵

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność terapeutyczną po zastosowaniu pojedynczej dawki dobowej.⁶

W przypadku zaburzeń czynności narządów eliminacyjnych okres półtrwania bisoprololu ulega wydłużeniu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie 5-20 mg, co umożliwia przewidywalne zwiększanie ekspozycji wraz ze zwiększaniem dawki.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniach przeprowadzonych u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę uległ wydłużeniu do 13,5 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy było zwiększone do 62 µg/l (w porównaniu do 36 µg/l u zdrowych ochotników). Zmiany te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych modyfikacji parametrów farmakodynamicznych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było zbliżone do stężenia maksymalnego (Cmax) u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje na znaczący udział czynności nerek w zmienności międzyosobniczej farmakokinetyki bisoprololu.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega klinicznie istotnym zmianom u osób w podeszłym wieku, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.¹¹

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) obserwuje się zwiększone stężenie bisoprololu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹²

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości leku odzyskanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.¹³

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁴

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Charakterystyczną cechą ramiprylatu jest jego wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny (ACE) w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu, co prowadzi do powolnego osiągania stanu równowagi. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.¹⁵

Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l, co świadczy o jego rozległym wiązaniu tkankowym, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę.¹⁶

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie ramiprylu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu – przez karboksyloesterazy. Powstają również inne nieaktywne metabolity: ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.¹⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętym leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.¹⁸

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowej, szybkiej fazy, odpowiadającej dystrybucji leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację z tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się dwiema dodatkowymi fazami eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, a w końcowej fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu do ponad 50 godzin. ^{50 godzin.”>19}

U zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu, okres półtrwania ramiprylatu wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w początkowej fazie szybkiej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.²⁰

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Przy prawidłowej czynności nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu podczas wielokrotnego podawania dawek dobowych.²¹

Liniowość farmakokinetyki

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio proporcjonalne do dawki ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, co potwierdza liniową zależność pomiędzy dawką ramiprylu a maksymalnym stężeniem ramiprylatu w osoczu. Niewielkie odchylenia od liniowości zaobserwowano przy dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak były one zbyt małe, aby miały znaczenie kliniczne.²²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które następnie zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecane jest dostosowanie dawki w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.²⁴

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie stwierdza się jego obecności w mleku matki. Efekt po podaniu dawek wielokrotnych nie został jednak określony.²⁵

Osoby w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne z podaniem pojedynczej dawki, przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku, wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe niż u młodszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku, jednak odzysk z moczu nie różnił się od wartości obserwowanych u młodszych ochotników.²⁶

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były generalnie podobne do danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w starszym wieku (średnio 77 lat, zakres 61-84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (21-30 lat).²⁷

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu po 2-3 godzinach. Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Wraz z wiekiem dzieci zwiększa się klirens i objętość dystrybucji leku w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="RABADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 28

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powoduje uzyskanie stężenia porównywalnego do obserwowanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg, natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci prowadzi do uzyskania stężenia wyższego niż u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.²⁹

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 h; okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml i było osiągane po 4,6 godz.; T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.³⁰

U wszystkich badanych pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne przez dłuższy czas, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Proces wytwarzania ramiprylatu nie ulegał zmniejszeniu, lecz był spowolniony. W przypadku pacjentów z niewydolnością serca odpowiednie mogą być mniejsze dawki początkowe (1,25-2,5 mg), z indywidualnym dostosowywaniem, a dawki powyżej 5 mg rzadko są konieczne.³¹

Rasa: Należy odnotować, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może mieć znaczenie kliniczne przy doborze dawki i ocenie skuteczności terapii.³²

Parametry farmakokinetyczne w tabelach

Tabela porównawcza parametrów bisoprololu i ramiprylu

Wpływ zaburzeń narządowych na farmakokinetykę