Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA składa się z kombinacji dwóch substancji czynnych: bisoprololu fumaranu i ramiprylu. Badania przedkliniczne dla obu substancji dostarczają kompleksowych danych o bezpieczeństwie, które zostaną szczegółowo omówione w poniższych sekcjach.¹

Badania przedkliniczne bisoprololu

Przeprowadzone standardowe badania farmakologiczne z zastosowaniem bisoprololu oceniały bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Wpływ bisoprololu na reprodukcję

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Należy jednak zaznaczyć, że stosowany w wysokich dawkach wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic zwierząt doświadczalnych, powodując:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmu przez samice
• Zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic

³

Ponadto, zaobserwowano toksyczne działanie na zarodek/płód, które objawiało się:

• Zwiększoną częstością resorpcji płodu
• Zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa
• Opóźnionym rozwojem fizycznym

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.⁴

Badania toksyczności ramiprylu

W przypadku ramiprylu przeprowadzono badania ostrej toksyczności po podaniu doustnym u gryzoni i psów, które nie wykazały istotnych efektów toksycznych. Dodatkowo przeprowadzono badania długotrwałego podawania doustnych dawek ramiprylu u szczurów, psów i małp.⁵

W badaniach tych zaobserwowano:

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu u wszystkich trzech badanych gatunków
• Zmiany w obrazie krwi u szczurów, psów i małp
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku

⁶

Badane gatunki wykazały dobrą tolerancję na dawki dobowe ramiprylu:

• Szczury – 2 mg/kg/dobę
• Psy – 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy – 8 mg/kg/dobę

Przy tych dawkach nie obserwowano szkodliwego działania leku.⁷

Należy zwrócić uwagę na fakt, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁸

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości leku. Ponadto, nie stwierdzono zmniejszenia płodności zarówno u samic, jak i u samców szczura.⁹

Istotnym spostrzeżeniem było to, że podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁰

Badania genotoksyczności ramiprylu

Szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej.¹¹

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt RABADA zawiera dwie znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Produkt ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, dlatego nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego w związku ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹²