Właściwości farmakodynamiczne leku Quator

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Quator, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach wzwodu, kod ATC: G04BE08. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który jest podstawą jego zastosowania w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest silnym, selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Mechanizm działania tadalafilu różni się w zależności od leczonego schorzenia.²

W przypadku zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. Następnie, poprzez zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil, zwiększa się stężenie cGMP w ciałach jamistych, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i napływu krwi do tkanek członka, wywołując erekcję. Istotny jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez stymulacji seksualnej.³

Podobny mechanizm działa w przypadku łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Zahamowanie PDE5 wpływa na stężenie cGMP w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza i naczyniach tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co łagodzi objawy BPH. Efekt ten może być wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwów pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.⁴

W tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH) mechanizm działania związany jest z zaburzeniem uwalniania tlenku azotu przez śródbłonek naczyń, co skutkuje zmniejszeniem stężenia cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń płucnych. PDE5 jest główną fosfodiesterazą w naczyniach płuc, a jej zahamowanie przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, prowadząc do rozluźnienia mięśniówki gładkiej naczyń płucnych i rozszerzenia łożyska naczyniowego płuc.⁵

Selektywność tadalafilu względem różnych fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały znaczącą selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Szczegółowe dane dotyczące selektywności tadalafilu względem innych fosfodiesteraz przedstawiają się następująco:⁶

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>7}
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych), co jest klinicznie istotne, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość serca^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>8}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁹
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>10}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które koncentrowały się na ocenie czasu działania leku, poprawie erekcji i zdolności do odbycia udanego stosunku płciowego.

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil znacząco poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co istotne, korzystne działanie tadalafilu w tym zakresie pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.¹¹

W badaniach oceniających różne dawki tadalafilu (od 2 do 100 mg) uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), etiologii, wieku (21-86 lat) i pochodzeniu etnicznym. Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok. Wyniki tych badań wykazały, że tadalafil istotnie poprawia funkcje erekcyjne:¹²

• W podstawowych badaniach 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji w porównaniu z 35% w grupie placebo¹³
• Korzystny efekt terapeutyczny zaobserwowano niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:
  • 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji (vs 45% w grupie placebo)
  • 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji (vs 42% w grupie placebo)
  • 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji (vs 19% w grupie placebo)¹⁴
• W podstawowych badaniach skuteczności 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo¹⁵

Tadalafil stosowany raz na dobę w zaburzeniach erekcji

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg u 853 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu, etiologii i wieku (21-82 lat). Wyniki wykazały:¹⁶

• W dwóch podstawowych badaniach skuteczności, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 31% i 37% dla placebo¹⁷
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji w przebiegu cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 41% dla tadalafilu 5 mg
  • 46% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 28% dla placebo¹⁸
• W badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:
  • 68% w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil 5 mg raz na dobę
  • 52% w grupie przyjmującej placebo¹⁹

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) oceniono w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tej choroby.²⁰

Wyniki w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) wykazały znaczącą poprawę przy stosowaniu tadalafilu w dawce 5 mg w porównaniu z placebo:

Istotne jest, że poprawa wyników w skali IPSS wystąpiła już po pierwszym tygodniu leczenia. W jednym badaniu porównującym tadalafil z tamsulozyną (0,4 mg), poprawa wyników IPSS wynosiła odpowiednio: -6,3 dla tadalafilu 5 mg, -5,7 dla tamsulozyny i -4,2 dla placebo.²¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)

Skuteczność tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) została oceniona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 405 pacjentów. W badaniu dopuszczano jednoczesne stosowanie bozentanu (w stałej dawce podtrzymującej ≤125 mg dwa razy na dobę), leków przeciwzakrzepowych, digoksyny, leków moczopędnych i tlenoterapii.²²

Charakterystyka badanej populacji:

• Pacjenci w wieku ≥12 lat z rozpoznanym PAH
• Etiologia PAH: idiopatyczna (61,0%) lub związana z kolagenowymi schorzeniami naczyń (23,5%)
• Klasyfikacja WHO: klasa III (65,2%) i II (32,1%)
• Średnia wyjściowa odległość w teście 6-minutowego marszu: 343,6 metra
• Średni wiek: 54 lata (zakres 14-90 lat)
• Większość pacjentów rasy kaukaskiej (80,5%) i płci żeńskiej (78,3%)²³

Wyniki badania:

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) po 16 tygodniach. Istotną statystycznie poprawę osiągnięto tylko w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 40 mg:²⁴

• Zwiększenie dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 26 metrów (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0) według predefiniowanej metody Hodgesa-Lehmanna
• Średnio 33 metry (95% CI: 15,2; 50,3)
• Poprawa wyników w teście marszowym była widoczna już od 8. tygodnia leczenia

Istotną poprawę (p<0,01) wyników testu 6MWD wykazano również w 12. tygodniu, nawet gdy poproszono pacjentów o opóźnienie przyjmowania leku, aby uzyskać minimalne stężenie substancji czynnej.<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wykazano istotną poprawę (p25

Wyniki były zbieżne w różnych podgrupach pacjentów, uwzględniając wiek, płeć, etiologię PAH, klasę czynnościową WHO i wyjściowy wynik 6MWD. U pacjentów przyjmujących tadalafil 40 mg w uzupełnieniu do schematu leczenia bozentanem, zwiększenie dystansu w teście 6MWD wyniosło 17 metrów (p=0,09; 95% CI: -7,1; 43,0), natomiast u pacjentów przyjmujących tylko tadalafil 40 mg – 39 metrów (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0).<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogólnie uzyskane wyniki były zbieżne w podgrupach wyróżnionych pod względem wieku, płci, etiologii nadciśnienia płucnego, klasy wyjściowej według klasyfikacji czynnościowej WHO i wyniku uzyskanego w teście 6MWD. Zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 17 metrów (p=0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; predefiniowana metoda Hodgesa-Lehmanna) (średnio 23 metry, 95% CI; -2,4; 47,8) u pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 40 mg w uzupełnieniu do schematu leczenia bozentanem (n=39) i 39 metrów (p26

Oceniano również inne parametry kliniczne:

• Odsetek pacjentów z poprawą wyniku według klasyfikacji czynnościowej WHO w 16. tygodniu był podobny w grupie otrzymującej tadalafil 40 mg i placebo (23% vs 21%)²⁷
• Odsetek pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego był mniejszy w grupie tadalafilu 40 mg (5%; 4 z 79 pacjentów) niż w grupie placebo (16%; 13 z 82 pacjentów)²⁸
• Zmiana wyników oceny nasilenia duszności w skali Borga była mała i nieistotna statystycznie dla tadalafilu 40 mg i placebo²⁹

W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych tadalafilem 40 mg obserwowano poprawę jakości życia w zakresie:³⁰

• Aktywności fizycznej
• Ról społecznych zależnych od wydolności fizycznej
• Dolegliwości bólowych
• Ogólnego stanu zdrowia
• Witalności i funkcjonowania społecznego (skala SF-36)

Nie obserwowano poprawy dotyczącej ról społecznych zależnych od kondycji emocjonalnej i stanu zdrowia psychicznego w skali SF-36.

Obserwowano także poprawę wyników w skali EuroQol (EQ-5D) w wersjach amerykańskiej i brytyjskiej, w zakresie:³¹

• Możliwości poruszania się
• Dbania o siebie
• Wykonywania zwykłych czynności
• Odczuwania bólu/dolegliwości
• Nasilenia lęku/depresji
• Wizualnej skali analogowej (VAS)

Parametry hemodynamiczne w PAH

U 93 pacjentów przeprowadzono ocenę parametrów hemodynamicznych układu krążeniowo-oddechowego. Tadalafil w dawce 40 mg powodował w porównaniu ze stanem wyjściowym:<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 93 pacjentów przeprowadzono ocenę parametrów hemodynamicznych układu krążeniowo-oddechowego. Leczenie tadalafilem w dawce 40 mg powodowało zwiększenie pojemności minutowej serca (0,6 l/min), zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (-4,3 mmHg) i oporu w naczyniach płucnych (-209 dyn.s/cm5) w porównaniu ze stanem wyjściowym (p32

• Zwiększenie pojemności minutowej serca (0,6 l/min)
• Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (-4,3 mmHg)
• Zmniejszenie oporu w naczyniach płucnych (-209 dyn.s/cm⁵)

Wszystkie te zmiany były istotne statystycznie (p<0,05). Jednak w analizie post hoc wykazano, że zmiany parametrów hemodynamicznych w grupie leczonej tadalafilem 40 mg nie różniły się istotnie od wyników uzyskanych w grupie placebo.

Długotrwałe leczenie PAH

357 pacjentów z badania klinicznego kontrolowanego placebo zostało włączonych do długoterminowej fazy przedłużonej. 311 z tych pacjentów otrzymywało tadalafil przez co najmniej 6 miesięcy, a 293 przez 1 rok (mediana ekspozycji 365 dni; zakres 2-415 dni).³³

Wskaźnik przeżycia po 1 roku u pacjentów, dla których dostępne są dane, wyniósł 96,4%. Ponadto, u pacjentów leczonych tadalafilem przez 1 rok, wynik uzyskiwany w teście 6-minutowego marszu i ocena w klasyfikacji czynnościowej WHO utrzymywały się na stałym poziomie.³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Przeprowadzono pojedyncze badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem.³⁵

Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, z randomizacją do grup:
  • Tadalafil 0,3 mg/kg mc. dziennie
  • Tadalafil 0,6 mg/kg mc. dziennie
  • Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:³⁶

• Średnia zmiana 6MWD w 48 tygodniu:
  • Placebo: -51,0 metrów
  • Tadalafil 0,3 mg/kg: -64,7 metrów (p = 0,307 vs placebo)
  • Tadalafil 0,6 mg/kg: -59,1 metrów (p = 0,538 vs placebo)

Nie wykazano również skuteczności w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Profil bezpieczeństwa tadalafilu w tym badaniu był zgodny z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.³⁷

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji i tętniczego nadciśnienia płucnego.³⁸