Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe dotyczące tadalafilu (substancji czynnej produktu Quator) zostały opisane w badaniach z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Stosowanie leków hamujących ten izoenzym może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tadalafil:²

• Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol) – selektywny inhibitor CYP3A4, ketokonazol w dawce 200 mg/dobę podwaja ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) i zwiększa Cmax o 15%. Wyższe dawki ketokonazolu (400 mg/dobę) zwiększają ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%.³
• Inhibitory proteazy (np. rytonawir) – rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, podwaja ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. W wyższych dawkach (500-600 mg dwa razy na dobę) rytonawir zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) o 32% i zmniejsza Cmax o 30%.⁴

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz innymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane.⁵

Znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane, dlatego istnieje możliwość interakcji z lekami hamującymi te białka.⁶

Induktory cytochromu P450

• Antybiotyki (np. ryfampicyna) – induktor CYP3A4, ryfampicyna (600 mg/dobę) zmniejsza AUC tadalafilu o 88% i Cmax o 46% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu (10 mg). To zmniejszenie ekspozycji może ograniczać skuteczność tadalafilu, jednak dokładny stopień tego ograniczenia nie jest znany.⁷
• Antagoniści receptora endoteliny-1 (np. bozentan) – bozentan (125 mg dwa razy na dobę), będący substratem CYP2C9 i CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42% i Cmax o 27% przy wielokrotnym skojarzonem podawaniu. Skuteczność tadalafilu u pacjentów przyjmujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana.⁸ Brak jest również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania innych antagonistów receptora endoteliny-1 z tadalafilem.⁹

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne wykazały, że interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny, a zanikają po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu (2,5-20 mg), przy czym należy monitorować czynność układu krążenia.¹⁰

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze:

• Leki blokujące receptory α-adrenergiczne – jednoczesne stosowanie doksazosyny (4-8 mg/dobę) i tadalafilu (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹ W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób starszych, rozpoczynając od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowując.¹²
• Inne leki przeciwnadciśnieniowe – w badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu (10 mg i 20 mg) na działanie różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych: blokerów kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitorów ACE (enalapril), beta-blokerów (metoprolol), diuretyków tiazydowych (bendrofluazyd) i antagonistów receptora angiotensyny II. Nie wykazano istotnych klinicznie interakcji.¹³

U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego wydają się zależeć od stopnia kontroli ciśnienia – przy dobrze kontrolowanym ciśnieniu obniżenie było minimalne, podobne jak u osób zdrowych. U osób ze słabą kontrolą ciśnienia obniżenie było większe, choć u większości nie towarzyszyły temu objawy hipotensji.¹⁴

Tadalafil (20 mg) może powodować obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe, które jednak zazwyczaj jest niewielkie i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne). Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych.¹⁵

Riocyguat – badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu, bez korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁶

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – w badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu 5 mg z finasterydem 5 mg oraz placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu.¹⁷

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu farmakologicznym podawanie tadalafilu (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazało interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzenia/min) zwiększenie częstości akcji serca, które pomimo braku znaczenia klinicznego w badaniu, należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁸

Etynyloestradiol i terbutalina – wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i Cmax o 70% w porównaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi podawanymi z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co sugeruje, że wpływ na etynyloestradiol wynika z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione.¹⁹

Warfaryna (substrat CYP2C9) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny, nie wpływa również na zmiany czasu protrombinowego spowodowane przez warfarynę.²⁰

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²¹

Digoksyna (substrat glikoproteiny P) – tadalafil (40 mg raz na dobę) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²³

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem.²⁴

W badaniach z optymalnym wchłanianiem alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 godziny) tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego alkoholem (0,7 g/kg, odpowiadające około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²⁵

Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁶

Wpływ tadalafilu na produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie należy oczekiwać klinicznie istotnego wpływu tadalafilu na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁷

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem