Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu Quator, wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny charakteryzujący się szybkim wchłanianiem, długim okresem półtrwania oraz przewidywalną zależnością parametrów farmakokinetycznych od dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm i eliminacja) tej substancji oraz szczególne aspekty farmakokinetyczne w wybranych grupach pacjentów.¹

Procesy wchłaniania

Po podaniu doustnym tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po 2 godzinach od przyjęcia leku. Należy zaznaczyć, że dokładna bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została określona w badaniach klinicznych.²

Istotną cechą farmakokinetyki tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień jego wchłaniania. Tym samym produkt leczniczy może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co stanowi istotną korzyść dla pacjentów. Podobnie, pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne tadalafilu.³

Dystrybucja leku w organizmie

Tadalafil charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji wynoszącą około 77 litrów, co wskazuje na rozległe rozmieszczanie się leku w tkankach organizmu. W warunkach stężeń terapeutycznych, aż 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stopień wiązania leku z białkami.⁴

Warto podkreślić, że mniej niż 0,0005% podanej dawki tadalafilu pojawia się w nasieniu zdrowych osób, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa leku.⁵

Metabolizm tadalafilu

Tadalafil podlega procesom metabolicznym głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Ten metabolit wykazuje aktywność farmakologiczną co najmniej 13 000 razy słabszą w stosunku do fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) niż związek macierzysty. Przy stężeniach metabolitu obserwowanych w warunkach klinicznych, uznaje się go za nieaktywny klinicznie.⁶

Eliminacja tadalafilu

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/godzinę, a średni okres półtrwania około 16 godzin. Długi okres półtrwania stanowi istotną przewagę nad innymi lekami z tej grupy terapeutycznej. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym dominującą drogą wydalania jest układ pokarmowy (około 61% dawki wydalane z kałem), natomiast mniejsza część (około 36% dawki) jest eliminowana przez nerki z moczem.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na tadalafil (mierzona jako AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie) zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Natomiast przy wyższych dawkach (20-40 mg) obserwuje się mniej proporcjonalne zwiększenie ekspozycji, co wskazuje na pewien stopień nasycenia procesów farmakokinetycznych.⁸

Przy codziennym stosowaniu tadalafilu w dawkach 20 mg i 40 mg, stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5 raza większa niż po podaniu pojedynczej dawki.⁹

Farmakokinetyka populacyjna

Parametry farmakokinetyczne tadalafilu określone na podstawie analizy populacyjnej u pacjentów z zaburzeniami erekcji są podobne do tych obserwowanych u osób bez zaburzeń erekcji.¹⁰

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) nieprzyjmujących jednocześnie bozentanu, średnia ekspozycja na tadalafil w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 40 mg była o 26% większa w porównaniu do tej obserwowanej u zdrowych ochotników. Nie odnotowano jednak klinicznie istotnych różnic w wartościach Cmax. Wyniki badań wskazują na niższą wartość klirensu tadalafilu u pacjentów z TNP w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) obserwuje się zmniejszenie klirensu tadalafilu po podaniu doustnym w porównaniu z młodszymi osobami. Efektem tego jest zwiększenie ekspozycji (AUC) na lek o około 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat otrzymującymi dawkę 10 mg. Jednak ta różnica związana z wiekiem nie jest klinicznie istotna i nie wymaga modyfikacji dawkowania tadalafilu.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakologiczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (w zakresie 5-20 mg), ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31-50 ml/min) oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób.¹³

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie maksymalne (Cmax) tadalafilu było o 41% większe niż u zdrowych osób. Warto podkreślić, że hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu z organizmu.¹⁴

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz brak możliwości istotnego wpływu na klirens leku poprzez dializę, nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ekspozycja na tadalafil (AUC) po podaniu dawki 10 mg u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób. W przypadku rozpoczęcia leczenia tadalafilem u takich pacjentów, lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁶

Nie ma danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono również badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z marskością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania tadalafilu w tej grupie pacjentów.¹⁷

Pacjenci chorzy na cukrzycę

U pacjentów chorych na cukrzycę ekspozycja na tadalafil (AUC) była o około 19% mniejsza niż u zdrowych osób po przyjęciu dawki 10 mg. Ta różnica w ekspozycji nie wymaga jednak modyfikacji dawki leku u pacjentów diabetologicznych.¹⁸

Różnice rasowe i płciowe w farmakokinetyce

W badaniach farmakodynamicznych, które objęły ochotników i pacjentów z różnych grup etnicznych, nie zaobserwowano różnic w typowej ekspozycji na tadalafil. Nie istnieje więc konieczność dostosowania dawkowania leku w zależności od przynależności etnicznej pacjenta.¹⁹

Podobnie, nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tadalafilu między kobietami a mężczyznami, zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu leku. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci pacjenta.²⁰

Parametry farmakokinetyczne tadalafilu – podsumowanie