Pulmopect
Syrop, 30 mg/5 ml
Produkt leczniczy składa się z lewodropropizyny 30 mg w 5 ml syropu oraz sacharozy jako substancji pomocniczej. Ma formę klarownego, jasnożółtego syropu o malinowym smaku. Stosuje się go objawowo w leczeniu nieproduktywnego kaszlu. Preparat pomaga łagodzić uciążliwe objawy kaszlu bez odkrztuszania.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Pulmopect w formie syropu (30 mg lewodropropizyny/5 ml) jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz dzieci powyżej 2. roku życia, z dawkowaniem dostosowanym do masy ciała. U dorosłych zaleca się podawanie 10 ml syropu 3 razy na dobę, z co najmniej 6-godzinnymi odstępami między dawkami. U dzieci o masie ciała 10-20 kg dawka pojedyncza wynosi 3 ml, podawana 3 razy na dobę (dobowa dawka 9 ml), natomiast u dzieci ważących 20-30 kg dawka pojedyncza to 5 ml, również 3 razy na dobę (dobowa dawka 15 ml). Produkt nie jest zalecany dla dzieci poniżej 2 lat. Maksymalny czas stosowania bez konsultacji lekarskiej to 7 dni, po którym w przypadku utrzymującego się kaszlu konieczna jest ocena lekarska, gdyż kaszel jest objawem choroby podstawowej wymagającej diagnozy i leczenia.
Syrop Pulmopect należy podawać doustnie, korzystając z dołączonej miarki umożliwiającej precyzyjne odmierzenie dawki (3 ml, 5 ml lub 10 ml). Preparat ma malinowy smak i jest klarowny, jasnożółty. W 5 ml syropu znajduje się 30 mg lewodropropizyny oraz 3 g sacharozy, co jest istotne dla pacjentów z cukrzycą lub stosujących dietę niskocukrową. Butelkę otwiera się przez mocne naciśnięcie nakrętki i obrót przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. Stosowanie leku zgodnie z zaleceniami minimalizuje ryzyko działań niepożądanych i zapewnia skuteczność terapeutyczną w leczeniu kaszlu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Pulmopect 30 mg/5 ml
-
Działania niepożądane
Pulmopect, zawierający lewodropropizynę w dawce 30 mg/5 ml w formie syropu, wykazuje działanie przeciwkaszlowe i charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa potwierdzonym w ponad 30 krajach. Częstość działań niepożądanych jest niezwykle niska, poniżej 1 na 500 000 pacjentów, a większość z nich ma charakter łagodny i ustępuje po przerwaniu terapii. Działania niepożądane klasyfikowane są jako bardzo rzadkie (<1/10 000) i obejmują m.in. reakcje skórne (pokrzywka, rumień, obrzęk naczynioruchowy), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), reakcje alergiczne, zaburzenia neurologiczne (zawroty głowy, drżenia), a także incydentalne przypadki ciężkich reakcji, takich jak bigeminia przedsionkowa, śpiączka hipoglikemiczna czy epidermoliza zgonowa u pacjentki w podeszłym wieku stosującej wielolekowość.
Wśród ciężkich działań niepożądanych odnotowano także reakcje anafilaktyczne manifestujące się obrzękiem, dusznością i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. U noworodka karmionego piersią przez matkę stosującą lewodropropizynę opisano przejściową senność, obniżenie napięcia mięśniowego oraz wymioty, co sugeruje przenikanie substancji czynnej do mleka matki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych jest kluczowe dla dalszego monitorowania bezpieczeństwa leku i powinno być realizowane przez personel medyczny za pośrednictwem odpowiednich instytucji, takich jak Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Pulmopect 30 mg/5 ml
aftowe zapalenie jamy ustnej, arytmia serca, astenia, bigeminnia przedsionkowa, bóle brzucha, cholestatyczne zapalenie wątroby, depersonalizacja, drgawki kloniczno-toniczne, duszność, działanie przeciwkaszlowe, epidermoliza, hipoglikemia, hipotensja, hipotonia mięśniowa, lek przeciwcukrzycowy, leki hipoglikemizujące, lewodropropizyna, napad petit mal, obrzęk błony śluzowej, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk powiek, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna, reakcja skórna, rozszerzenie źrenic, śpiączka hipoglikemiczna, tachykardia, utrata widzenia, zapalenie języka -
Interakcje leku
Lewodropropizyna, substancja czynna produktu leczniczego Pulmopect, wykazuje niski potencjał interakcji farmakologicznych zarówno w badaniach na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych u ludzi. Nie stwierdzono nasilenia działania leków oddziałujących na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak benzodiazepiny, alkohol, fenytoina czy imipramina, ani modyfikacji zapisu EEG przy jednoczesnym stosowaniu Pulmopectu z benzodiazepinami. Ponadto, lewodropropizyna nie wpływa na aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny) ani na hipoglikemizujące działanie insuliny. W badaniach klinicznych nie wykazano istotnych interakcji z lekami stosowanymi w chorobach układu oddechowego, w tym agonistami receptorów beta-2-adrenergicznych, metyloksantynami, kortykosteroidami, antybiotykami, lekami mukolitycznymi oraz przeciwhistaminowymi.
Pomimo braku istotnych interakcji, zaleca się ostrożność u pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie sedatywne podczas jednoczesnego stosowania Pulmopectu z lekami uspokajającymi oraz unikanie spożywania alkoholu w trakcie terapii, ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Poziom istotności interakcji z wymienionymi grupami leków oceniono jako niski, co pozwala na bezpieczne stosowanie leku w skojarzeniu z szerokim spektrum terapii farmakologicznych stosowanych w praktyce klinicznej. Monitorowanie pacjenta jest wskazane jedynie w przypadku zwiększonej wrażliwości na działanie substancji psychoaktywnych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Interakcje leku – Pulmopect 30 mg/5 ml
agonista receptora beta-2-adrenergicznego, antybiotyk, benzodiazepina, choroba układu oddechowego, działanie depresyjne na OUN, działanie hipoglikemizujące, działanie sedatywne, elektroencefalografia, fenytoina, imipramina, kortykosteroid, lek mukokinetyczny, lek mukolityczny, lek przeciwbakteryjny, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwzakrzepowy, lek przeciwzapalny, lek rozszerzający oskrzela, lek uspokajający, lewodropropizyna, metyloksantyna, ośrodkowy układ nerwowy, teofilina, warfaryna, wydzielanie śluzu, zapis EEG -
Profil bezpieczeństwa leku
Lewodropropizyna, składnik leku Pulmopect, jest przeciwwskazana u kobiet karmiących ze względu na przenikanie do mleka i brak bezpieczeństwa w tej grupie. W przypadku pacjentów prowadzących pojazdy zaleca się ostrożność z uwagi na potencjalne działanie sedatywne leku, mimo braku bezpośrednich badań potwierdzających wpływ na zdolność prowadzenia. Interakcje z alkoholem nie zostały wykazane, co pozwala na stosowanie leku bez ograniczeń w tym zakresie. U osób starszych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak ze względu na możliwą zwiększoną wrażliwość na leki, wskazana jest ostrożność.
W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się szczególną ostrożność, zwłaszcza przy klirensie kreatyniny poniżej 35 ml/min, co może wymagać monitorowania i dostosowania terapii. Brak jest natomiast danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, co stanowi lukę w dokumentacji i wymaga indywidualnej oceny ryzyka i korzyści przed zastosowaniem. Podsumowując, stosowanie Pulmopect wymaga uwzględnienia specyficznych przeciwwskazań i ostrożności w wybranych grupach pacjentów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Pulmopect 30 mg/5 ml
-
Przeciwwskazania
Lewodropropizyna, substancja czynna leku Pulmopect (30 mg/5 ml, syrop), posiada istotne przeciwwskazania, które należy uwzględnić w praktyce klinicznej. Przede wszystkim lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na lewodropropizynę lub substancje pomocnicze, w tym sacharozę (3 g/5 ml), co jest istotne u osób z nietolerancją cukrów. Ponadto, Pulmopect nie powinien być stosowany u pacjentów z obfitą wydzieliną oskrzelową oraz u osób z zaburzeniami czynności rzęsek nabłonka oskrzelowego, takimi jak zespół Kartagenera czy dyskineza rzęsek, ze względu na ryzyko retencji wydzieliny i powikłań infekcyjnych wynikających z hamowania odruchu kaszlowego.
Stosowanie leku jest również bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży oraz podczas karmienia piersią, z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa dla płodu oraz ryzyka przenikania lewodropropizyny do mleka matki. W tych przypadkach zaleca się stosowanie alternatywnych metod łagodzenia kaszlu. W praktyce klinicznej, u pacjentów z przeciwwskazaniami do Pulmopect, wskazane jest stosowanie leków mukolitycznych lub wykrztuśnych oraz fizykoterapii układu oddechowego, w celu poprawy oczyszczania dróg oddechowych bez hamowania odruchu kaszlowego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Pulmopect 30 mg/5 ml
anafilaksja, drenaż ułożeniowy, dyskineza rzęsek, leki mukolityczne, lewodropropizyna, nadwrażliwość na lewodropropizynę, nietolerancja cukrów, oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, odruch kaszlowy, odwrócenie trzewi, reakcja alergiczna, retencja wydzieliny, rozstrzenie oskrzeli, sacharoza, wydzielina oskrzelowa, zapalenie zatok przynosowych, zespół Kartagenera -
Przedawkowanie
Lewodropropizyna, substancja czynna syropu Pulmopect (30 mg/5 ml), wykazuje stosunkowo wysokie bezpieczeństwo stosowania, nawet przy dawkach przekraczających standardowe zalecenia. Badania kliniczne nie wykazały istotnych działań niepożądanych po podaniu pojedynczej dawki do 240 mg (8-krotność dawki jednorazowej) oraz po stosowaniu 120 mg trzy razy na dobę (łącznie 360 mg/dobę) przez 8 dni u dorosłych. W literaturze medycznej opisano jedynie pojedynczy przypadek przedawkowania u 3-letniego dziecka, które przyjęło 360 mg lewodropropizyny na dobę, co spowodowało umiarkowany ból brzucha i wymioty, objawy ustępujące samoistnie bez dalszych powikłań.
W przypadku podejrzenia przedawkowania leku Pulmopect zaleca się natychmiastowe wdrożenie leczenia objawowego oraz postępowania doraźnego, które może obejmować płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego, pozajelitową podaż płynów w celu utrzymania nawodnienia i wyrównania zaburzeń elektrolitowych oraz inne procedury dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na ograniczone dane dotyczące przedawkowania lewodropropizyny, w każdym przypadku podejrzenia toksyczności wskazane jest skonsultowanie się z lokalnym ośrodkiem toksykologicznym lub niezwłoczne zgłoszenie do placówki medycznej celem wdrożenia odpowiedniego postępowania klinicznego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Pulmopect 30 mg/5 ml
ból brzucha, dawka pojedyncza, dawkowanie terapeutyczne, działanie niepożądane, leczenie objawowe, lewodropropizyna, ośrodek toksykologiczny, płukanie żołądka, podaż płynów, postępowanie doraźne, postępowanie kliniczne, przedawkowanie leku, wchłanianie substancji czynnej, węgiel aktywowany, wymioty, zaburzenie elektrolitowe -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania toksykologiczne lewodropropizyny, substancji czynnej syropu Pulmopect (30 mg/5 ml), wykazały niski poziom toksyczności ostrej. Dawki wywołujące objawy toksyczności doustnej wyniosły odpowiednio 886,5 mg/kg u szczurów, 1287 mg/kg u myszy oraz 2492 mg/kg u świnek morskich. Indeks terapeutyczny, określony w modelu kaszlu indukowanego u świnek morskich, mieścił się w zakresie 16-53, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa, znacznie przekraczający wartość 10, uznawaną za wskaźnik dobrego profilu bezpieczeństwa leku.
Badania przewlekłej toksyczności, trwające od 4 do 26 tygodni, pozwoliły ustalić dawkę NOAEL na poziomie 24 mg/kg masy ciała na dobę, co oznacza brak istotnych efektów toksycznych przy długotrwałym stosowaniu lewodropropizyny w dawkach terapeutycznych. Wyniki te potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa leku Pulmopect, co jest istotne dla klinicznego zastosowania preparatu zgodnie z zaleceniami dawkowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pulmopect 30 mg/5 ml
-
Skład i postać leku
Pulmopect to syrop zawierający lewodropropizynę w stężeniu 30 mg/5 ml, co stanowi podstawę precyzyjnego dawkowania w praktyce klinicznej. Syrop zawiera 3 g sacharozy na 5 ml, co jest istotne u pacjentów z cukrzycą lub na diecie niskocukrowej. Składniki pomocnicze obejmują kwas cytrynowy jednowodny (stabilizator pH), sodu wodorotlenek (regulator kwasowości), aromat malinowy A (zawierający m.in. glikol propylenowy i alkohol etylowy) oraz wodę oczyszczoną. Preparat ma klarowną, jasnożółtą barwę i malinowy smak, co poprawia akceptację terapii.
Pulmopect jest dostępny w butelkach ze szkła oranżowego chroniącego przed światłem, z zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Dołączona miarka dozująca o pojemności 15 ml umożliwia precyzyjne odmierzanie dawek od 2 ml do 15 ml. Dostępne opakowania to 100 ml (20 dawek po 5 ml), 125 ml (24 dawki) oraz 200 ml (40 dawek). Okres ważności wynosi 2 lata, a po otwarciu butelki lek jest stabilny przez 6 miesięcy. Preparat należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze pokojowej, bez chłodzenia i zamrażania. Nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przygotowaniu i utylizacji, a stosowanie powinno odbywać się bez mieszania z innymi lekami, chyba że zaleci to lekarz lub farmaceuta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Pulmopect 30 mg/5 ml
cukrzyca, działanie niepożądane, efekt terapeutyczny, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, lewodropropizyna, miarka dozująca, niezgodność farmaceutyczna, okres ważności, polipropylen, postać farmaceutyczna, regulator kwasowości, sacharoza, stabilizator pH, substancja czynna, substancja pomocnicza, syrop, wodorotlenek sodu -
Specjalne ostrzeżenia
Lewodropropizyna w preparacie Pulmopect (30 mg/5 ml) wykazuje stabilny profil farmakokinetyczny niezależnie od wieku, jednak u pacjentów geriatrycznych zaleca się ostrożność ze względu na zwiększoną wrażliwość na leki oraz konieczność monitorowania działań niepożądanych. U chorych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min) wskazane jest dostosowanie dawkowania i częstsza kontrola funkcji nerek. Syrop zawiera 3 g sacharozy na 5 ml, co wymaga uwzględnienia u pacjentów z cukrzycą oraz stanowi przeciwwskazanie u osób z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Ponadto, ze względu na potencjalne nasilenie działania sedatywnego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków uspokajających.
Produkt Pulmopect powinien być podawany między posiłkami, co może optymalizować biodostępność lewodropropizyny. Terapia przeciwkaszlowa jest objawowa i powinna trwać maksymalnie 7 dni; utrzymujący się kaszel wymaga ponownej oceny diagnostycznej. Preparat zawiera mniej niż 23 mg sodu na 5 ml, co jest istotne dla pacjentów na diecie niskosodowej. W praktyce klinicznej konieczne jest indywidualne podejście do pacjenta, uwzględniające wiek, choroby współistniejące oraz stosowane leki, szczególnie u osób starszych, z niewydolnością nerek, cukrzycą oraz przyjmujących środki uspokajające.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Pulmopect
biodostępność substancji czynnej, ciężka niewydolność nerek, cukrzyca, działanie sedatywne, farmakokinetyka lewodropropizyny, klirens kreatyniny, kontrola glikemii, lek przeciwkaszlowy, lek uspokajający, lewodropropizyna, niedobór sacharazy-izomaltazy, nietolerancja fruktozy, niewydolność nerek, rzadkie dziedziczne zaburzenia, terapia przeciwkaszlowa, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy -
Właściwości farmakodynamiczne
Lewodropropizyna, substancja czynna syropu Pulmopect (30 mg/5 ml), wykazuje obwodowe działanie przeciwkaszlowe z miejscem uchwytu w oskrzelach i tchawicy, a także znosi skurcz oskrzeli i posiada miejscowe działanie znieczulające. W badaniach na zwierzętach skuteczność lewodropropizyny była równa lub wyższa niż dropropizyny i kloperastyny, a w testach stymulacji obwodowej jej siła działania mieściła się w przedziale 0,5-2 w porównaniu do kodeiny, przy czym w przypadku bodźców centralnych aktywność była około 10-krotnie mniejsza. U zdrowych ochotników dawka 60 mg leku skutecznie zmniejszała natężenie kaszlu indukowanego kwasem cytrynowym przez co najmniej 6 godzin. Lewodropropizyna jest skuteczna w leczeniu kaszlu o różnej etiologii, w tym w przebiegu raka płuca, zakażeń dróg oddechowych oraz krztuśca.
Lewodropropizyna charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa – w dawkach terapeutycznych nie wpływa na krzywą EEG ani funkcje psychomotoryczne, nie wywołuje zmian parametrów układu sercowo-naczyniowego przy dawkach do 240 mg, nie powoduje depresji oddechowej ani zaburzeń oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Co istotne, nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe nawet u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, zarówno podczas oddechu spontanicznego, jak i w warunkach hiperkapnii. W porównaniu do leków o działaniu ośrodkowym, lewodropropizyna wykazuje podobną skuteczność przeciwkaszlową przy lepszej tolerancji i mniejszym ryzyku działań niepożądanych związanych z ośrodkowym działaniem uspokajającym.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Pulmopect 30 mg/5 ml
depresja oddechowa, drażnienie substancjami chemicznymi, dropropizyna, działanie miejscowo znieczulające, działanie przeciwkaszlowe obwodowe, hiperkapnia, kaszel wywołany bodźcami centralnymi, kloperastyna, kodeina, krztusiec, lek przeciwkaszlowy, lewodropropizyna, oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, przewlekła niewydolność oddechowa, rak płuca, zakażenie dróg oddechowych -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas przepisywania leku Pulmopect (lewodropropizyna) w dawce 30 mg/5 ml w postaci syropu, istotne jest uwzględnienie potencjalnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Brak jest jednoznacznych badań klinicznych oceniających ten aspekt, jednakże rzadkie występowanie senności jako działania niepożądanego stanowi istotne ryzyko dla pacjentów wymagających pełnej koncentracji. Lekarz powinien poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia senności, zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz zasugerować powstrzymanie się od tych czynności w przypadku odczuwania senności. Reakcja na lek może być indywidualna i zmienna, co wymaga szczególnej uwagi.
W procesie kwalifikacji do terapii Pulmopectem należy uwzględnić indywidualne czynniki ryzyka, takie jak wiek, stan zdrowia, jednoczesne stosowanie leków o działaniu sedatywnym oraz charakter pracy zawodowej pacjenta. Lekarz powinien dokumentować przekazanie informacji o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów w historii choroby oraz rozważyć alternatywne preparaty o mniejszym potencjale sedatywnym, zwłaszcza u osób zawodowo prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny. Natychmiastowe zgłoszenie przez pacjenta objawów wpływających na zdolność prowadzenia pojazdów jest kluczowe dla bezpieczeństwa terapii i pacjenta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Pulmopect 30 mg/5 ml
-
Wskazania do stosowania
Pulmopect w formie syropu o stężeniu 30 mg lewodropropizyny na 5 ml jest wskazany do objawowego leczenia kaszlu nieproduktywnego (suchego). Kaszel ten charakteryzuje się brakiem odkrztuszania wydzieliny i jest często uciążliwy oraz podrażniający dla pacjenta. Syrop, o malinowym smaku i zawartości sacharozy 3 g/5 ml, ułatwia podawanie leku, jednak wymaga ostrożności u pacjentów z cukrzycą. Pulmopect jest skuteczny w łagodzeniu kaszlu suchego towarzyszącego m.in. infekcjom górnych dróg oddechowych, zapaleniu krtani, podrażnieniom dróg oddechowych oraz w początkowej fazie zapalenia oskrzeli i tracheobronchitis.
W terapii należy podkreślić, że Pulmopect jest przeznaczony wyłącznie do leczenia kaszlu nieproduktywnego i nie powinien być stosowany przy kaszlu produktywnym, gdyż hamowanie odruchu kaszlowego może prowadzić do zalegania wydzieliny w drogach oddechowych. Konieczna jest diagnostyka przyczyn utrzymującego się kaszlu, zwłaszcza jeśli objawy trwają dłużej niż 7-10 dni. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku braku poprawy. Szczególną uwagę należy zwrócić na zawartość sacharozy w syropie u chorych z cukrzycą oraz na wykluczenie poważniejszych schorzeń układu oddechowego przed rozpoczęciem leczenia.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Pulmopect 30 mg/5 ml