Mechanizm działania wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Prefaxine, wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego. Mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi polega głównie na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów, że wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) funkcjonują jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna wykazuje słabsze właściwości hamujące w stosunku do zwrotnego wychwytu dopaminy.¹

Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wykazują podobny profil farmakodynamiczny w zakresie całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami. Co istotne, związki te zmniejszają odpowiedź β-adrenergiczną w dwóch schematach podawania: zarówno po podaniu jednorazowej dawki, jak i w trakcie długotrwałej terapii.²

Powinowactwo do receptorów

Wenlafaksyna charakteryzuje się selektywnym profilem receptorowym. Badania in vitro na tkankach mózgu szczura wykazały, że substancja praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów:

• muskarynowych cholinergicznych – co tłumaczy niski potencjał wywoływania efektów antycholinergicznych
• H1-histaminowych – przekładając się na niewielkie działanie sedatywne
• α1-adrenergicznych – związanych z wpływem na układ sercowo-naczyniowy

Ta specyficzność receptorowa tłumaczy korzystny profil działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi.³

Co więcej, wenlafaksyna nie hamuje aktywności monoaminooksydazy (MAO), co jest istotne dla bezpieczeństwa stosowania leku i odróżnia go od inhibitorów MAO. Badania in vitro potwierdziły również, że substancja praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych, co dodatkowo zwiększa jej selektywność działania.⁴

Skuteczność kliniczna wenlafaksyny

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została gruntownie potwierdzona w szeregu badań klinicznych o różnym czasie trwania i schematach dawkowania:

• Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu – pięć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą, trwających 4-6 tygodni, z zastosowaniem zmiennych dawek (do 375 mg na dobę)
• Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (forma obecna w produkcie Prefaxine) – dwa kontrolowane placebo, krótkookresowe badania trwające 8 lub 12 tygodni, z dawkami od 75 do 225 mg na dobę

⁵

Długoterminowa skuteczność wenlafaksyny została udokumentowana w badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom. W jednym z długookresowych badań, dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowym otwartym badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 75, 150 lub 225 mg), zostali zrandomizowani do kontynuowania tej samej dawki leku lub otrzymywania placebo przez okres do 26 tygodni. Pozwoliło to na obserwację częstości nawrotów choroby w obu grupach.⁶

Kolejne badanie długookresowe, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone przez 12 miesięcy, potwierdziło skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych. Badanie to obejmowało dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy pozytywnie zareagowali na leczenie wenlafaksyną w dawkach od 100 do 200 mg na dobę (w schemacie dwa razy na dobę) podczas ostatniego epizodu depresji.⁷

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w kompleksowym programie badań klinicznych, obejmującym:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5; 75 i 150 mg na dobę)

Wszystkie badania były prowadzone u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.⁸

Należy zaznaczyć, że chociaż istnieją dowody potwierdzające skuteczność najniższej badanej dawki 37,5 mg na dobę w porównaniu z placebo, nie zawsze była ona tak efektywna jak dawki wyższe.⁹

Fobia społeczna

W przypadku fobii społecznej, skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:

• Cztery 12-tygodniowe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek
• Jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek

We wszystkich badaniach uczestniczyli dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy otrzymywali wenlafaksynę w zakresie dawek od 75 do 225 mg na dobę.¹⁰

Co istotne, w 6-miesięcznym badaniu nie wykazano dodatkowych korzyści terapeutycznych przy stosowaniu wyższych dawek (150-225 mg na dobę) w porównaniu z dawką 75 mg na dobę, co sugeruje optymalny stosunek skuteczności do bezpieczeństwa przy niższej dawce w długoterminowym leczeniu fobii społecznej.¹¹

Lęk napadowy

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą. Uczestnikami byli dorośli pacjenci ambulatoryjni z lękiem napadowym, występującym z agorafobią lub bez niej.¹²

W badaniach tych zastosowano stopniowe zwiększanie dawki, rozpoczynając od 37,5 mg na dobę przez pierwszy tydzień. Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki w zakresie:

• 75-150 mg na dobę w pierwszym badaniu
• 75-225 mg na dobę w drugim badaniu

¹³

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zdolność do zapobiegania nawrotom lęku napadowego zostały potwierdzone również w długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z grupą kontrolną. Badanie to obejmowało pacjentów, którzy wcześniej zareagowali na leczenie w fazie otwartej (open-label). Pacjenci ci kontynuowali przyjmowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w takich samych dawkach, jakie otrzymywali na zakończenie fazy otwartej (75, 150 lub 225 mg).¹⁴

Klasyfikacja farmakologiczna

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu Prefaxine, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwdepresyjne, sklasyfikowanej kodem ATC: N06AX16. Taka klasyfikacja wynika z unikalnego mechanizmu działania leku, który różni się od klasycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO).¹⁵