Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Prefaxine, charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, prowadzącym głównie do powstania aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest to 11±2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni od rozpoczęcia regularnego doustnego podawania leku. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, związki te wykazują kinetykę liniową, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki.¹

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny po podaniu doustnym jest znacząca – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego podczas pierwszego przejścia. W przypadku preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. Natomiast dla kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Prefaxine), maksymalne stężenia osiągane są znacznie później – po 5,5 godzinach dla wenlafaksyny i 9 godzinach dla ODV.²

Mimo że wenlafaksyna w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania jest taki sam dla obu form. Co istotne dla praktyki klinicznej, spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie wenlafaksyny i ODV z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co świadczy o znaczącym rozmieszczeniu leku w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Na podstawie badań in vitro i in vivo ustalono, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV, która zachodzi przy udziale izoenzymu CYP2D6. Ponadto, wenlafaksyna jest metabolizowana do mniej aktywnego metabolitu, N-demetylowenlafaksyny, przy udziale izoenzymu CYP3A4. Badania wykazały również, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4, co ma znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁵

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w postaci:

• niezmienionej wenlafaksyny (5%)
• niesprzężonej ODV (29%)
• sprzężonej ODV (26%)
• innych ubocznych, nieaktywnych metabolitów (27%)

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV jest to 0,4±0,2 l/h/kg, co wskazuje na szybszą eliminację związku macierzystego w porównaniu do jego aktywnego metabolitu.⁶

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Wpływ wieku i płci

Na podstawie dostępnych danych ustalono, że zarówno wiek, jak i płeć nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV. Oznacza to, że u osób starszych oraz w zależności od płci nie są wymagane rutynowe modyfikacje dawkowania.⁷

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny dotyczący izoenzymu CYP2D6 wpływa na metabolizm wenlafaksyny. U osób z powolnym metabolizmem z udziałem tego enzymu stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób o szybkim metabolizmie. Jednak całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny, niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami (klasa A w skali Child-Pugh) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• Klirens wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony
• Obserwuje się znaczną zmienność osobniczą w tej grupie pacjentów

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić podczas terapii.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów leczonych dializami obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

W związku z powyższymi zmianami, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania wenlafaksyny.¹⁰