Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne pozakonazolu, substancji czynnej leku Posaconazole Teva, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z różnych aspektów badań przedklinicznych, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa tego leku przeciwgrzybiczego.¹

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu zaobserwowano hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych, co jest charakterystyczne dla leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy został udokumentowany w badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach. Efekt ten występował przy stężeniach równych lub większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.²

Ocena neurotoksyczności

W badaniach na psach otrzymujących pozakonazol przez 3 miesiące lub dłużej zaobserwowano przypadki fosfolipidozy neuronów przy stężeniach leku mniejszych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Co istotne, zjawiska tego nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez okres jednego roku.³

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności przeprowadzonym na psach i małpach nie stwierdzono wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego przy stężeniach wyższych od osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁴

W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (w wieku od 2 do 8 tygodni życia), zaobserwowano częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u zwierząt otrzymujących lek w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże po pięciomiesięcznym okresie bez podawania pozakonazolu nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a kontrolnymi. Co istotne, u psów z tym objawem nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych czy rozwojowych.⁵

Podobnych zmian w mózgu nie odnotowano ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani w przypadku dożylnego podawania leku młodym psom (w wieku od 10 do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.⁶

Wpływ na układ oddechowy

W dwuletnim badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Należy podkreślić, że te obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.⁷

Wpływ na układ krążenia

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania pozakonazolu małpom, nie zaobserwowano wpływu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc). Jest to istotna obserwacja, ponieważ dotyczyła maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

W analogicznym badaniu u szczurów nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym przy stężeniach 2,1 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości skurczowego ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) zarówno u szczurów, jak i małp, przy stężeniach odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów wykazały przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji (zaburzeń porodu), wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu oraz zmniejszenia żywotności potomstwa. Efekty te występowały przy stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁰

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.¹¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Ponadto badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹²