Właściwości farmakokinetyczne
Posaconazole Teva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Posaconazole Teva

Posaconazole Teva jest dostępny w postaci tabletek dojelitowych zawierających 100 mg pozakonazolu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego, z uwzględnieniem ich znaczenia klinicznego w praktyce lekarskiej.¹

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Wykazano istotny związek między stosunkiem całkowitej ekspozycji na lek do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną pozakonazolu. Dla pacjentów z zakażeniami wywoływanymi przez grzyby z rodzaju Aspergillus wskaźnik krytyczny wynosi około 200. Szczególnie ważne jest osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami Aspergillus, co należy uwzględnić przy doborze schematu leczenia oraz sposobu podawania leku względem posiłków.²

Wchłanianie

Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) pozakonazolu podawanego w tabletkach wynosi 4-5 godzin. Farmakokinetyka leku po podaniu jednorazowym i wielokrotnym w dawkach nieprzekraczających 300 mg wykazuje proporcjonalność do zastosowanej dawki.³

Przyjmowanie leku z posiłkiem ma istotny wpływ na jego wchłanianie. U zdrowych ochotników, którym podano jednorazową dawkę 300 mg pozakonazolu w tabletkach po posiłku bogatym w tłuszcze, wartości AUC_0-72h oraz C_max były znacząco wyższe w porównaniu do podania na czczo (odpowiednio o 51% i 16%). Populacyjne modele farmakokinetyczne wykazały, że średnie stężenie w stanie stacjonarnym (C_av) pozakonazolu przyjmowanego z posiłkiem jest o 20% wyższe niż przy przyjmowaniu leku na czczo.⁴

Należy zauważyć, że u niektórych pacjentów stężenia osoczowe pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Mechanizm tej zależności czasowej nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.⁵

Dystrybucja

Po podaniu pozakonazolu w tabletkach średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (z odchyleniem 42%). W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się od 294 do 583 l. Pozakonazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (powyżej 98%), głównie z albuminą.^{98%), głównie z albuminą.”>6}

Metabolizm

Pozakonazol nie tworzy istotnych krążących metabolitów, co wskazuje, że inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie wpływają na jego stężenie w organizmie. Spośród krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, natomiast metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (z udziałem CYP450) stanowią jedynie znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem.⁷

Eliminacja

Pozakonazol w tabletkach jest wolno eliminowany z organizmu. Średni okres półtrwania (t_½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu, większość radioaktywności (77% dawki znakowanej) stwierdzano w kale, przy czym związek macierzysty stanowił 66% dawki znakowanej. Klirens nerkowy jest mniej istotną drogą eliminacji – z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej, z czego mniej niż 0,2% stanowi niezmieniony związek macierzysty.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (8

Stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu do 6 dni przy stosowaniu dawki 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia).⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

W oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny oceniono stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1.) w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oraz w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹⁰

Analiza farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wykazała, że czynniki takie jak rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz rodzaj wskazania (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.¹¹

Dzieci i młodzież

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat) jest ograniczone (n=3). U tej grupy wiekowej przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu głównie w postaci zawiesiny doustnej.¹²

W badaniach z podawaniem 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie minimalne stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8-17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości obserwowanych u 194 pacjentów w wieku 18-64 lat (817 ng/ml). Należy podkreślić, że brak jest danych farmakokinetycznych dla pacjentów poniżej 8. roku życia.¹³

W badaniach profilaktycznych u 10 pacjentów młodocianych (13-17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (C_av) było porównywalne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat).¹⁴

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach nie wykazuje istotnych różnic między mężczyznami a kobietami, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹⁵

Wiek

W przypadku bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami. Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat).¹⁶

Populacyjny model farmakokinetyczny dla pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje na zależność klirensu leku od wieku. Stężenie C_av pozakonazolu jest generalnie porównywalne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat), natomiast u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) obserwuje się zwiększenie C_av o 11%. Zaleca się zatem ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.¹⁷

Różnice farmakokinetyczne związane z wiekiem nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.¹⁸

Rasa

Dostępna ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest ograniczona. W badaniach z zawiesinami doustnymi u osób rasy czarnej zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie AUC i C_max (o około 16%) w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony u przedstawicieli obu grup rasowych.¹⁹

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje na istotną zależność klirensu pozakonazolu od masy ciała pacjenta. U pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg obserwuje się zmniejszenie C_av o około 25%, natomiast u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg – zwiększenie C_av o około 19%. W związku z tym zaleca się szczególne monitorowanie pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg pod kątem wystąpienia przełomowych zakażeń grzybiczych. ^{120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała 20}

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach z pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (n=18, Cl_cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę leku po podaniu jednorazowym, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki w tej grupie pacjentów.²¹

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl_cr 96%] w porównaniu z pozostałymi grupami pacjentów z niewydolnością nerek (CV < 40%). Ponieważ pozakonazol jest w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku i modyfikacja dawki nie jest zalecana. Co ważne, pozakonazol nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [22

Podobne wnioski dotyczą pozakonazolu w tabletkach, jednak należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w postaci tabletek w tej grupie pacjentów.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh (łagodne – grupa A, umiarkowane – grupa B, ciężkie – grupa C, po sześciu pacjentów w każdej grupie) stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC o 1,3 do 1,6 razy w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku, dlatego nie można wykluczyć, że rzeczywisty wzrost ekspozycji na wolny pozakonazol był większy niż obserwowany 60% wzrost całkowitej wartości AUC.²⁴

Okres półtrwania (t_½) leku był wydłużony z około 27 godzin u osób z prawidłową czynnością wątroby do około 43 godzin u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Mimo obserwowanych zmian farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.²⁵

Te same zalecenia odnoszą się do pozakonazolu w tabletkach, choć warto podkreślić, że nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w postaci tabletek w tej grupie pacjentów.²⁶