Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Posaconazole Teva

Produkt leczniczy Posaconazole Teva zawierający 100 mg pozakonazolu w tabletkach dojelitowych wymaga zachowania szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli.¹

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

Nie istnieją potwierdzone dane kliniczne dotyczące nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania pozakonazolu pacjentom z rozpoznaną nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli w wywiadzie.²

Toksyczność dla wątroby i monitorowanie funkcji wątroby

Podczas stosowania pozakonazolu zaobserwowano różne reakcje hepatotoksyczne, w tym niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej oraz przypadki zapalenia wątroby z objawami klinicznymi. W większości przypadków wartości parametrów wątrobowych wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych sytuacjach normalizacja następowała bez konieczności przerwania terapii. Należy jednak podkreślić, że cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki śmiertelne, były raportowane, choć występowały rzadko.³

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne i możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego leku.⁴

Zasady monitorowania czynności wątroby

Badania oceniające funkcję wątroby powinny zostać wykonane:

• obowiązkowo na początku leczenia – jako badanie wyjściowe
• regularnie w trakcie leczenia pozakonazolem

W przypadku pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowe wartości prób wątrobowych podczas leczenia pozakonazolem, należy wdrożyć rutynowe badania monitorujące w celu wykluczenia ciężkiego uszkodzenia wątroby. Postępowanie diagnostyczne powinno obejmować laboratoryjne oznaczenia parametrów czynności wątroby, ze szczególnym uwzględnieniem prób wątrobowych i stężenia bilirubiny. W sytuacji gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie terapii pozakonazolem.⁵

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli, do których należy pozakonazol, wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Z tego powodu obowiązuje bezwzględny zakaz jednoczesnego stosowania pozakonazolu z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4, o potwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp QTc.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z następującymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń rytmu serca:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc – u tych pacjentów ryzyko arytmii jest szczególnie wysokie
• Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego
• Bradykardia zatokowa, która może predysponować do zaburzeń rytmu
• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca
• Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż przeciwwskazane, wymienione w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie 4.3)

W trakcie leczenia pozakonazolem niezbędne jest regularne monitorowanie zaburzeń elektrolitowych, ze szczególnym uwzględnieniem stężeń potasu, magnezu i wapnia. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy je wyrównać przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu oraz kontynuować ich monitorowanie w trakcie leczenia.⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4, co może prowadzić do licznych interakcji lekowych. Z tego powodu podczas jednoczesnej terapii z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, pozakonazol powinien być stosowany tylko w szczególnych przypadkach, po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.⁸

Jednoczesne stosowanie z benzodiazepinami

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne podawanie pozakonazolu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem). Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwą depresję oddechową, takie skojarzenie powinno być rozważane wyłącznie w sytuacjach absolutnie koniecznych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.⁹

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny

Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną niesie ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak:

• Działanie neurotoksyczne
• Napady drgawkowe
• Neuropatia obwodowa
• Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego
• Niedrożność porażenna jelit

Z uwagi na powyższe zagrożenia, stosowanie pozakonazolu u pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, powinno być ograniczone wyłącznie do przypadków, w których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.¹⁰

Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, do których zalicza się pozakonazol, z wenetoklaksem (substrat CYP3A4) może prowadzić do nasilenia toksyczności tego leku. Szczególnie istotne jest podwyższone ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, tumour lysis syndrome) oraz neutropenii. Przy konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy ściśle przestrzegać zaleceń zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego wenetoklaksu.¹¹

Interakcje z antybiotykami z grupy ryfamycyny i innymi induktorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z następującymi lekami, które mogą znacząco zmniejszać jego stężenie w osoczu:

• Antybiotyki z grupy ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna)
• Leki przeciwdrgawkowe takie jak:
  • Fenytoina
  • Karbamazepina
  • Fenobarbital
  • Prymidon
• Efawirenz

Jednoczesne podawanie wyżej wymienionych leków z pozakonazolem jest dopuszczalne wyłącznie w sytuacjach, gdy potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają możliwe ryzyko.¹²

Stężenie w osoczu

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu leku w postaci tabletek niż po podaniu zawiesiny doustnej. Należy także zwrócić uwagę, że u niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w trakcie leczenia.¹³

Zaburzenia żołądka i jelit

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit, takimi jak ciężka biegunka. Pacjenci, u których występuje ciężka biegunka lub wymioty w trakcie leczenia pozakonazolem, powinni być objęci ścisłym monitorowaniem pod kątem potencjalnych zakażeń grzybiczych z przełamania terapii.¹⁴

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Posaconazole Teva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jest to istotna informacja dla pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.¹⁵