Właściwości farmakodynamiczne leku Posaconazole Teva

Posaconazole Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu i klasyfikowany jest kodem ATC: J02AC04. Główny składnik aktywny leku – pozakonazol – wykazuje specyficzny mechanizm działania ukierunkowany na hamowanie kluczowych procesów biosyntezy błony komórkowej grzybów patogennych, co decyduje o jego skuteczności przeciwgrzybiczej.¹

Mechanizm działania

Pozakonazol działa jako specyficzny inhibitor enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie biosyntezy ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Blokowanie tego enzymu prowadzi do zahamowania syntezy ergosterolu, co w konsekwencji powoduje zaburzenie integralności błony komórkowej i śmierć komórki grzyba.²

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Badania in vitro wykazały, że pozakonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Lek wykazuje aktywność wobec licznych patogenów grzybiczych, w tym:

• Gatunki z rodzaju Aspergillus – w tym A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus
• Gatunki z rodzaju Candida – w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis
• Inne patogenne grzyby – Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi
• Gatunki z rodzaju Fusarium
• Gatunki z rodzaju Rhizomucor, Mucor i Rhizopus – dane mikrobiologiczne sugerują aktywność pozakonazolu, jednak dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone do pełnej oceny skuteczności przeciwko tym drobnoustrojom

³

Dane z badań in vitro

Badania obserwacyjne prowadzone w latach 2010-2018 na ponad 3000 klinicznych izolatach grzybów pleśniowych dostarczyły istotnych danych dotyczących minimalnego stężenia hamującego (MIC) pozakonazolu wobec różnych patogenów grzybiczych, choć ich znaczenie kliniczne nie jest w pełni poznane. Wyniki tych badań wskazują, że 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące wartości MIC in vitro:

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l
• Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l

⁴

Mechanizmy oporności na pozakonazol

W praktyce klinicznej izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest modyfikacja struktury docelowego białka CYP51 poprzez zmianę podstawników w jego cząsteczce. W celu rozróżnienia między populacjami dzikich szczepów a izolatami z nabytą opornością ustanowiono wartości graniczne ECOFF (epidemiological cut-off) dla szczepów Aspergillus spp., które zostały określone metodami opracowanymi przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST).⁵

Wartości graniczne ECOFF według EUCAST

Dla poszczególnych gatunków Aspergillus ustalono następujące wartości ECOFF:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Należy podkreślić, że wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi stężeniami granicznymi i służą jedynie do celów epidemiologicznych.⁶

Wartości graniczne MIC do oznaczania lekowrażliwości

EUCAST określił również kliniczne wartości graniczne MIC dla pozakonazolu, które pozwalają klasyfikować izolaty jako wrażliwe (S) lub oporne (R). Przedstawiają się one następująco:

¹ Zaleca się monitorowanie stężeń minimalnych azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybiczych.

² Techniczny obszar niepewności (ATU) wynosi 0,25. W przypadku wrażliwości na itrakonazol należy raportować jako wrażliwy (S) z dodatkowym komentarzem: „MIC wynosi 0,25 mg/l, a zatem jedno rozcieńczenie powyżej wartości granicznej S ze względu na nakładanie się populacji”. Jeśli szczep nie jest wrażliwy na itrakonazol, należy raportować jako oporny (R) i skierować do laboratorium referencyjnego celem sekwencjonowania CYP51A i potwierdzenia wartości MIC.

Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków z rodzaju Candida lub Aspergillus.^{0,25 mg/l Aspergillus terreus¹,²: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0.06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l […] ¹ Zaleca się monitorować stężenia minimalne azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybicznych. […] ² Techniczny obszar niepewności (ATU) wynosi 0,25. Jeśli S to itrakonazol zgłoś jako S i dodaj następujący komentarz: MIC wynosi 0,25 mg/l, a zatem jedno rozcieńczenie powyżej wartości granicznej S ze względu na nakładanie się populacji. Jeśli nie S dla itrakonazolu, zgłoś jako R i zwróć się do laboratorium referencyjnego w sprawie sekwencjonowania CYP51A i potwierdzenia wartości MIC. […] Obecnie brak wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida lub Aspergillus.”>7}

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Dostępne dane kliniczne wskazują, że stosowanie pozakonazolu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie zmniejsza skuteczności zarówno pozakonazolu, jak i innych stosowanych leków. Jest to istotna informacja w kontekście możliwości stosowania terapii łączonych w przypadkach ciężkich zakażeń grzybiczych. Jednakże, należy zaznaczyć, że obecnie brak jest jednoznacznych dowodów klinicznych wskazujących na to, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność terapii przeciwgrzybiczej w porównaniu do monoterapii.⁸

Doświadczenie kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy zostały ocenione w kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (badanie-69). W badaniu uczestniczyło 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi, zgodnie z kryteriami EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group).⁹

W badaniu tym 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (w dniu 1. dawkę podawano dwa razy na dobę). Grupa porównawcza obejmowała 287 pacjentów, którzy otrzymywali worykonazol dożylnie (6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę) lub doustnie (300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., następnie 200 mg dwa razy na dobę). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni dla pozakonazolu i 64 dni dla worykonazolu.¹⁰

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT – intent-to-treat), obejmującej wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, uczestniczyło 288 pacjentów w grupie pozakonazolu i 287 pacjentów w grupie worykonazolu. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (FAS – full analysis set population) stanowiła podzbiór populacji ITT i obejmowała pacjentów, którzy w wyniku niezależnej oceny zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów w grupie leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów w grupie leczonej worykonazolem.¹¹