Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Piramil Biso

Produkt leczniczy Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, opracowane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksykologicznych i teratogennych.¹

Bisoprolol – dane przedkliniczne z badań bezpieczeństwa

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, obejmujące analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, przeprowadzone badania toksyczności wykazały, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.³

Należy jednak zaznaczyć, że podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał toksyczny wpływ na samice, co objawiało się zmniejszeniem przyjmowania pokarmu oraz zmniejszeniem masy ciała. Odnotowano również toksyczny wpływ na zarodki i płody, który manifestował się poprzez:⁴

• Zwiększoną częstość występowania resorpcji płodu
• Zmniejszenie masy pourodzeniowej potomstwa
• Opóźnienie rozwoju fizycznego

Istotne jest zaznaczenie, że pomimo powyższych obserwacji, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego na płód.⁵

Ramipryl – dane przedkliniczne z badań bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności ostrej nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.⁶

Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany w obrazie krwi. Przy dawkach dobowych wynoszących 250 mg/kg masy ciała obserwowano u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowiło wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.⁷

Analizując tolerancję przewlekłą na ramipryl w badaniach przedklinicznych, stwierdzono, że szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu odpowiednio na poziomie 2, 2,5 i 8 mg/kg masy ciała.⁸

Szczególne zagrożenie zaobserwowano natomiast u bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu – w tej grupie odnotowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych ramiprylu.¹⁰

Badania nie wykazały również zaburzeń płodności u szczurów obu płci.¹¹

Jednakże podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych).¹²

Przeprowadzone rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Piramil Biso zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Lek ten jest przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, w związku z czym nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego w porównaniu do stosowania poszczególnych substancji oddzielnie.¹⁴