Właściwości farmakokinetyczne
Piramil Biso 2,5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Piramil Biso

Produkt leczniczy Piramil Biso jest preparatem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) i ramipryl. Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne odnoszą się do obu składników aktywnych leku i opisują szczegółowo ich zachowanie w organizmie.

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Z uwagi na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego dostępność biologiczna po podaniu doustnym osiąga poziom 85-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność substancji czynnej. Po doustnym podaniu 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml jest osiągane po około 2 godzinach (Tmax). Istotne jest, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą wykazywać zmienność.^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Zgłoszono jednak również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Wiąże się on z białkami osocza w około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynoszącym 1:1. Badania na zwierzętach wykazały szybką i szeroką dystrybucję bisoprololu w organizmie, jednakże charakteryzuje się on ograniczoną penetracją przez łożysko oraz barierę krew-mózg (w mniejszym stopniu niż metoprolol i propranolol).²

Metabolizm

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. Główną drogą metaboliczną są szlaki oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Substancja jest metabolizowana głównie przez enzym CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów oraz w mniejszym stopniu przez CYP2D6, co jednak nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Proces metaboliczny obejmuje O-dealkilację z następczym utlenieniem, prowadząc do powstania 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Ważne jest, że żaden z tych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka.

Bisoprolol nie podlega metabolizmowi stereoselektywnemu i nie wykazuje polimorfizmu genetycznego typu debryzochinowego w procesach oksydacji. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, a taka sama część podlega metabolizmowi w wątrobie. Ze względu na to, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤10%) po podaniu doustnym.³

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwoma równoważnymi drogami:

• 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki, co świadczy o minimalnym udziale wydalania tą drogą. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynoszący 10-12 godzin zapewnia skuteczne działanie leku przez 24 godziny przy podawaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby osiąga wartość około 13 godzin.⁴

Liniowość/Nieliniowość

Farmakokinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 mg do 20 mg.⁵

Farmakokinetyka bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania parametrów farmakokinetycznych u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wynosiło 36 μg/l. Jednak te zmiany parametrów farmakokinetycznych nie prowadziły do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu 12-tygodniowym obejmującym pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego, stwierdzono istotne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było zbliżone do Cmax u zdrowych ochotników przyjmujących dawkę 5 mg. Wykazano ponadto, że klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje na istotny udział funkcji nerek w zmienności międzyosobniczej farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o istotnym znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg klasyfikacji NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, natomiast okres półtrwania osiąga wartość 17±5 godzin.⁹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, oceniane na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie jest znacząco modyfikowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność ramiprylatu, jedynego czynnego metabolitu ramiprylu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹⁰

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat charakteryzuje się wysokim powinowactwem do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), wiążąc się z nim w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiągając stan równowagi. Ramipryl ulega szybkiej eliminacji z krwi i dystrybucji do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach wykazuje znacznie wyższe stężenia niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i osiąga około 500 l.¹¹

Metabolizm

Ramipryl podlega prawie całkowitej przemianie metabolicznej. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, które zachodzi za pośrednictwem karboksyloesteraz. Pozostałe szlaki metaboliczne prowadzą do powstawania estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperaziny oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, z których wszystkie nie wykazują aktywności farmakologicznej.¹²

Wydalanie

Po doustnym podaniu ramiprylu, około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kału mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i niewchłonięty lek. Mniej niż 2% podanej dawki ramiprylu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

1. Faza początkowa (dystrybucyjna) – szybki spadek z okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny
2. Pozorna faza eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin
3. Końcowa faza eliminacji z wydłużonym okresem półtrwania >50 godzin

Długi okres półtrwania w fazie końcowej wynika z silnego wiązania ramiprylatu z ACE i powolnej dysocjacji od enzymu. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania ramiprylatu w fazie szybkiej początkowej dystrybucji wynosi od 1,1 do 4,5 godziny, natomiast w fazie wolnej eliminacji około 110 godzin. W przypadku wielokrotnego podawania ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wiąże się z nasycalną zdolnością enzymu ACE do wiązania ramiprylatu. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.”>13}

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około drugim do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Liniowość/Nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano niewielką nieliniowość w zależności między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁵

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Natomiast maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydzielanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki ramiprylu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁷

Karmienie piersią

Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania ramiprylu na przenikanie do mleka nie został dotychczas określony.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie podwyższone u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Wydalanie z moczem nie różniło się między tymi grupami.

Dane farmakokinetyczne dotyczące ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zasadniczo podobne do danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. W innych badaniach stwierdzono jednak wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu były osiągane w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). W każdej z badanych grup wiekowych wartości klirensu i objętości dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała ramiprylu u dzieci dawała ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała ekspozycję większą niż uzyskiwana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.<sup data-drug="Piramil Biso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 20

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Zaobserwowano następujące parametry:

• Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu: 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.
• T1/2 ramiprylu: 2,4 ± 1,2 godz.
• Maksymalne stężenie ramiprylatu: 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.
• T1/2 ramiprylatu: 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% pacjentów zahamowanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, zapewniając bardziej trwałe hamowanie aktywności ACE niż u zdrowych ochotników.

Warto podkreślić, że tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, natomiast było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla pacjentów z niewydolnością serca może być odpowiednia niska dawka początkowa (1,25-2,5 mg), z zastosowaniem indywidualnego dobierania dawki, a dawki powyżej 5 mg rzadko są konieczne.²¹

Rasa

Istotne jest, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.²²