Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine Lekam 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Lekam

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny obejmowały szereg testów toksykologicznych, oceniających wpływ na organizm zarówno przy podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, a także badania potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Przedstawione poniżej dane stanowią istotną podstawę dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki, u gryzoni obserwowano typowe objawy charakterystyczne dla silnych związków neuroleptycznych. Objawy te obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów. Psy wykazały lepszą tolerancję na lek, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U psów obserwowano następujące kliniczne objawy: uspokojenie polekowe, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. U myszy badania trwały do 3 miesięcy, natomiast u szczurów i psów prowadzono je przez okres do 1 roku. Główne objawy obserwowane podczas tych badań obejmowały: zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem obserwowano rozwój tolerancji na działanie hamujące na OUN. Po stosowaniu dużych dawek leku, odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt. U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.³

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Pomimo tych obserwacji, nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego. U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowita wartość narażenia na olanzapinę (pole pod krzywą – AUC) była 12-15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast inne efekty związane z rozrodczością. U szczurów uspokojenie polekowe przejawiało się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Ponadto, cykle płciowe były zaburzone już po podaniu dawki 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka. Parametry dotyczące reprodukcji u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁵

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego olanzapiny nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Analizy przeprowadzono w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków prowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁶

Działanie rakotwórcze

Ocena potencjału rakotwórczego olanzapiny została przeprowadzona na modelach mysich i szczurzych. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.⁷

Zestawienie parametrów bezpieczeństwa przedklinicznego olanzapiny