Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Aurovitas

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem leku. Badania te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, zdolności reprodukcyjne oraz potencjał mutagenny i kancerogenny substancji czynnej.

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym olanzapiny zaobserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków. U gryzoni występowały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów. ¹

U psów pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała były tolerowane bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp doustne podanie pojedynczych dawek do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości. ²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach długoterminowych, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, główne obserwowane działania niepożądane obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzono zmniejszone wskaźniki wzrostu u badanych zwierząt. ³

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. ⁴

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne substancji czynnej na szpik kostny. ⁵

U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12- do 15-krotnie większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego. ⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty dotyczące funkcji rozrodczych: ⁷

• U szczurów sedacja prowadziła do zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się.
• Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka).
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.

⁸

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie posiada właściwości mutagennych ani klastogennych. Oceny potencjału mutagennego dokonano w pełnym zakresie testów standardowych, które obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. ⁹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach ustalono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego. Stanowi to istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku. ¹⁰