Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest całkowicie biorównoważna w porównaniu z tabletkami powlekanymi. Oba preparaty wykazują zbliżony profil wchłaniania pod względem szybkości i stopnia, co pozwala na ich zamienne stosowanie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 5-8 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyczną olanzapiny jest brak wpływu pokarmu na proces wchłaniania substancji czynnej, co zwiększa wygodę stosowania leku. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 93% w zakresie stężeń terapeutycznych (od około 7 do około 1000 ng/mL). W osoczu olanzapina wiąże się przede wszystkim z dwoma typami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza może mieć potencjalne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych z substancjami konkurującymi o te same miejsca wiązania.³

Metabolizm

Biotransformacja olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie i przebiega dwoma szlakami metabolicznymi: poprzez sprzęganie oraz utlenianie. Dominującym metabolitem występującym w krwioobiegu jest 10-N-glukuronid, który ze względu na swoją budowę chemiczną nie przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. W procesie metabolizmu olanzapiny biorą udział enzymy cytochromu P450, głównie CYP1A2 oraz CYP2D6, które uczestniczą w powstawaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że wymienione metabolity wykazują znacząco mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo w porównaniu z cząsteczką macierzystą, co potwierdzono w badaniach na modelach zwierzęcych. Aktywność terapeutyczna leku zależy zatem przede wszystkim od stężenia niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnym wykazuje znaczną zmienność w zależności od czynników demograficznych, przede wszystkim wieku i płci.⁵

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych

Wiek

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania olanzapiny (51,8 godzin) w porównaniu z młodszymi pacjentami (33,8 godzin). Jednocześnie klirens leku jest zmniejszony u seniorów (17,5 L/h vs 18,2 L/h u osób młodszych). Należy jednak podkreślić, że obserwowana zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w granicach zmienności notowanej w populacji osób młodszych. Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach 5-20 mg/dobę, nie wykazały specyficznego profilu działań niepożądanych w tej grupie wiekowej. ^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane ze szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Płeć

Płeć wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu z mężczyznami (32,3 godziny). Dodatkowo klirens leku jest mniejszy u kobiet (18,9 L/h) niż u mężczyzn (27,3 L/h). Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Niewydolność nerek

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min) nie wykazują istotnych statystycznie różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek oraz 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku osiąga wartość 21,2 L/h u pacjentów nefrologicznych w porównaniu do 25,0 L/h u osób bez zaburzeń funkcji nerek. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co tłumaczy brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.<sup data-drug="Olanzapine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Niewydolność wątroby

Badanie przeprowadzone w małej grupie 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha A (n=5) i B (n=1)) wykazało jedynie niewielki wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny podawanej doustnie w pojedynczej dawce 2,5-7,5 mg. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznacznie zwiększony klirens ogólnoustrojowy oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez dysfunkcji wątroby (n=3). Warto odnotować, że w grupie pacjentów z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice ze względu na indukcyjny wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest wydłużony (38,6 godzin) w porównaniu z osobami palącymi (30,4 godziny). Jednocześnie klirens olanzapiny jest zmniejszony u osób niepalących (18,6 L/h) w porównaniu z palaczami (27,7 L/h). Zjawisko to jest związane z indukcją enzymu CYP1A2 pod wpływem składników dymu tytoniowego, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu olanzapiny.¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających

Klirens osoczowy olanzapiny wykazuje zmienność zależną od kilku czynników demograficznych i behawioralnych. Jest on mniejszy u osób starszych w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz mniejszy u osób niepalących w porównaniu z palaczami. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną w populacji pacjentów.¹¹

Rasa

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem przedstawicieli trzech grup etnicznych: rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi populacjami. Oznacza to, że przynależność etniczna nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest zasadniczo podobny do obserwowanego u osób dorosłych. W badaniach klinicznych wykazano jednak, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Różnice te można wyjaśnić czynnikami demograficznymi, takimi jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących w grupie nastolatków. Czynniki te mogą przyczyniać się do zwiększonej ekspozycji na lek obserwowanej w populacji młodzieży, co może mieć znaczenie przy ustalaniu optymalnego dawkowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹³

Tabela parametrów farmakokinetycznych olanzapiny