Właściwości farmakodynamiczne
Olanzapine Aurovitas 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, sklasyfikowanej według kodu ATC jako N05A H03. Jest to lek wykazujący złożone działanie farmakodynamiczne, obejmujące efekt przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co determinuje jego zastosowanie kliniczne w różnych jednostkach chorobowych.¹

Profil receptorowy

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki < 100 nM) do różnorodnych receptorów w układzie nerwowym, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania farmakologicznego. Lek oddziałuje na następujące receptory:²

• Serotoninowe: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Dopaminowe: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Cholinergiczne muskarynowe: M₁-M₅
• Adrenergiczne: α₁
• Histaminowe: H₁

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.³

Mechanizm działania przeciwpsychotycznego

Kluczowe dla działania przeciwpsychotycznego są właściwości olanzapiny związane z jej oddziaływaniem na receptory serotoninowe i dopaminowe. W badaniach in vitro stwierdzono, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂. Ta sama zależność została potwierdzona w modelach in vivo, gdzie aktywność w stosunku do receptorów 5HT₂ przewyższała działanie na receptory D₂.⁴

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji na temat wybiórczego działania olanzapiny na określone szlaki neuronalne. Wykazano, że lek selektywnie zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność działania może tłumaczyć korzystny profil kliniczny olanzapiny z mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z funkcjami motorycznymi.⁵

W testach behawioralnych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, co stanowi marker aktywności przeciwpsychotycznej, już w dawkach mniejszych niż te, które powodowały katalepsję – zjawisko wskazujące na wystąpienie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁶

Badania obrazowe receptorów

Zastosowanie zaawansowanych technik obrazowania pozwoliło na lepsze zrozumienie mechanizmu działania olanzapiny u ludzi. W badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej olanzapiny (10 mg) zaobserwowano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminergicznych D₂.⁷

Dodatkowo, badania obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią dostarczyły istotnych informacji klinicznych. Wykazano, że pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną charakteryzowali się mniejszym wysyceniem zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D₂ w porównaniu do pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom tego wysycenia był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną, która jest uznawana za lek o korzystnym profilu działania w zakresie objawów pozapiramidowych.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została dobrze udokumentowana w licznych badaniach klinicznych. Dane z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazały istotną statystycznie przewagę olanzapiny. Lek wykazywał większą skuteczność zarówno w redukcji objawów pozytywnych (omamy, urojenia, dezorganizacja), jak i negatywnych (spłycenie afektu, wycofanie społeczne, zubożenie mowy).⁹

Szczególnie istotne są wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z diagnozą schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały również objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany nastroju w stosunku do stanu początkowego wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) (p=0,001).¹⁰

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, już po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów maniakalnych.¹¹

Porównanie skuteczności olanzapiny z haloperydolem wykazało porównywalną efektywność leczenia, mierzoną jako odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach terapii.¹²

Badania nad terapią skojarzoną wykazały, że u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) pozwoliło uzyskać znaczniejszą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Długoterminowa skuteczność olanzapiny została oceniona w kilku badaniach klinicznych koncentrujących się na zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:

1. W 12-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, randomizowanych następnie do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴

2. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, wyniki nie wykazały statystycznie, by olanzapina była gorsza niż lit (ang. non-inferior) w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹⁵

3. W 18-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), wyniki nie wykazały statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, jeśli chodzi o opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁶

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów pediatrycznych są ograniczone do wyników krótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży (w wieku 13-17 lat). Obejmują one:

• 6-tygodniowe badania w schizofrenii
• 3-tygodniowe badania w epizodach manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Te badania objęły stosunkowo niewielką populację – mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁷

Istotnym aspektem dotyczącym stosowania olanzapiny u młodzieży jest fakt, że w tej grupie wiekowej obserwowano większe niż u dorosłych zwiększenie masy ciała. Również zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny były bardziej nasilone u młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.¹⁸

Należy podkreślić brak danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego i bezpieczeństwa długoterminowego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁹