Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w odniesieniu do czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa. Pomiary te przeprowadzono po zastosowaniu zalecanych dawek podawanych w pojedynczych lub wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych, a także po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do oznaczenia ilościowego aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa wykorzystano zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Wchłanianie

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się bezwzględną biodostępnością na poziomie około 100% po wstrzyknięciu podskórnym, co określono na podstawie aktywności anty-Xa. W praktyce klinicznej stosuje się różne dawki, postacie oraz schematy dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana przeciętnie po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia leku. Wartości tej aktywności zależą od zastosowanej dawki i wynoszą odpowiednio:³

• Około 0,2 j.m./ml po podaniu 2000 j.m. (20 mg)
• Około 0,4 j.m./ml po podaniu 4000 j.m. (40 mg)
• Około 1,0 j.m./ml po podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• Około 1,3 j.m./ml po podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

W przypadku terapii łączonej, składającej się z szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnego podania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa osiągają wartość 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja w tym przypadku odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który zostaje osiągnięty w drugim dniu leczenia.⁴

Wielokrotne podskórne podawanie enoksaparyny prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w określonym czasie, zależnym od schematu dawkowania:⁵

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż po podaniu pojedynczej dawki
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 3. lub 4. dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu wynoszącym około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniu około 0,52 j.m./ml⁶

Warto podkreślić, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom.⁷

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek. Zmienność parametrów farmakokinetycznych zarówno wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu leku nie obserwuje się jego kumulacji w organizmie.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje średnio po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:⁹

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi w organizmie.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej, co zachodzi w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji przebiega jednofazowo, a okres półtrwania wynosi:¹²

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów wykazały, że właściwości farmakokinetyczne tego leku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem dochodzi do pogorszenia czynności nerek, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynikał głównie ze zmniejszenia poziomu antytrombiny III (ATIII), które było wtórne do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszony klirens enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC (pole powierzchni pod krzywą), ulega zmianom w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do parametrów obserwowanych w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Należy jednak zauważyć, że pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest w tej grupie dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) stwierdzono, że średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Jednocześnie maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano istotne różnice w ekspozycji na aktywność anty-Xa u osób o niskiej masie ciała:<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

• U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• U mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 27% w analogicznych warunkach

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.²¹

* Wartości w stanie stacjonarnym