Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mirexan 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mirexan

Analiza danych przedklinicznych dla dabigatranu eteksylanu (substancji czynnej leku Mirexan) obejmuje wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności oraz potencjalnego wpływu na rozród i rozwój. Zebrane informacje nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka w kontekście standardowej oceny bezpieczeństwa ¹.

Toksyczność po dawkach wielokrotnych

W badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowane skutki wynikały przede wszystkim z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Mechanizm ten związany jest z podstawowym działaniem przeciwkrzepliwym dabigatranu ².

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg, która jest pięciokrotnie większa od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów ³.

U szczurów i królików, po ekspozycji na dawki toksyczne dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większe od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), zaobserwowano następujące efekty toksyczne w rozwoju płodów:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zmniejszenie przeżywalności płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Efekty te były wyraźnie powiązane z toksycznością matczyną ⁴.

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów przy dawkach, które były toksyczne dla samic (czterokrotnie większe od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) ⁵.

Badania toksyczności u młodych zwierząt

Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność młodych zwierząt była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt ⁶.

Analizy wyników wskazują, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów obserwowana śmiertelność jest związana z dwiema głównymi przyczynami:

1. Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu (efekt przeciwkrzepliwy)
2. Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

Co istotne, wyniki badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczne działanie dabigatranu ani specyficznej toksyczności, która występowałaby wyłącznie u młodych zwierząt ⁷.

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania toksykologiczne oceniające potencjalne działanie rakotwórcze dabigatranu eteksylanu. Badania te objęły cały okres życia szczurów i myszy, którym podawano maksymalne dawki do 200 mg/kg. W żadnym z tych badań nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu ⁸.

Wpływ na środowisko

Ocena wpływu na środowisko wykazała, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co należy uwzględnić przy ocenie całościowego profilu bezpieczeństwa tego związku ⁹.