Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylanu jako prolek ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną formę leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu Mirexan wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny po podaniu doustnym

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu produktu Mirexan profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W badaniu oceniającym wchłanianie dabigatranu eteksylanu po zabiegu chirurgicznym (1-3 godziny po operacji) wykazano względnie powolne wchłanianie w porównaniu do zdrowych ochotników. Profil stężenia w osoczu był jednostajny, bez dużych wartości maksymalnych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu sześciu godzin od podania w okresie pooperacyjnym, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego.³

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran jest wchłaniany szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu dwóch godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.⁵

Proporcjonalność dawki

Zarówno Cmax jak i AUC (pole pod krzywą stężenia) są proporcjonalne do dawki.⁶

Znaczenie integralności kapsułki

Dostępność biologiczna dabigatranu eteksylanu może być zwiększona o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, jeśli peletki są przyjmowane bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HMPC), w porównaniu do kapsułki referencyjnej. Z tego powodu w praktyce klinicznej nie należy naruszać integralności kapsułki, aby uniknąć nieumyślnego zwiększenia dostępności biologicznej leku.⁷

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową leku.⁸

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Znakowany radioaktywnie dabigatran wydalał się głównie z moczem (85%), natomiast z kałem ulegało wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁹

Dabigatran ulega sprzęganiu, tworząc czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane były jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.¹⁰

Eliminacja

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.¹¹

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od około 12 do 14 godzin i nie zależy od dawki. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu.¹²

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu produktu Mirexan jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.¹³

U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min), całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około sześć razy większy, a okres półtrwania około dwa razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹⁴

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg dwa razy na dobę. U tych pacjentów średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁵

Usuwanie dabigatranu podczas hemodializy

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu wynoszącym 700 mL/min i tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min. W rezultacie usunięto od 50% do 60% stężenia wolnego lub całkowitego stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 360 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego. Proces dializy nie wpłynął na stosunek PK/PD (farmakokinetyki do farmakodynamiki).¹⁶

Wyniki badania RE-LY w kontekście funkcji nerek

W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wartość CrCL wynosiła > 50 – < 80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL > 80 mL/min). ^{50 – 80 mL/min).”>17}

Wyniki badania RE-COVER w kontekście funkcji nerek

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowało łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL > 50 – < 80 mL/min), a u 4,5% pacjentów występowało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 mL/min. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. ^{50 – 80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>18}

Wyniki badań RE-MEDY i RE-SONATE w kontekście funkcji nerek

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50 – < 80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min. ^50-19

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone wyłącznie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.²⁰

Wpływ wieku na całkowitą ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.<sup data-drug="Mirexan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na całkowity wpływ dabigatranu na organizm potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 21

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.²²

Wpływ masy ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i < 100 kg, bez wyraźnej różnicy w stężeniach. Dane kliniczne u pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50 – 100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u pacjentów o masie ciała 23}

Różnice między płciami

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30% wyższe. Mimo tej różnicy, nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.²⁴

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:²⁶

• atorwastatyną (CYP3A4)
• digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (CYP2C9)²⁷