Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat (Mirexan) wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi lekami, które mogą wpływać na jego farmakokinetykę i farmakodynamikę, a w konsekwencji na efekt terapeutyczny oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności krwawień. Główne mechanizmy interakcji związane są z transportem przez P-glikoproteinę oraz współstosowaniem innych leków wpływających na hemostazę.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylat jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gp), transportera błonowego odgrywającego kluczową rolę w procesach farmakokinetycznych leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od stopnia ryzyka interakcji z dabigatranem:

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg⁴
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się efektu podobnego jak w przypadku ketokonazolu⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylatem zwiększa ekspozycję na dabigatran, co może zwiększać ryzyko krwawienia⁶

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane:

• Takrolimus⁷
• Werapamil – wpływ na farmakokinetykę dabigatranu zależy od momentu podania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy)
  • Efekt był mniejszy przy podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy)
  • Po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu obserwowano zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cₘₐₓ o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy)⁸
• Amiodaron – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylatem zwiększało wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może wystąpić nawet przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu⁹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (do całkowitej dawki 1000 mg) zwiększała wartości AUCT,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu średnio o około 1,53 razy i 1,56 razy¹⁰
• Klarytromycyna – powodowała około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu¹¹
• Tikagrelor – efekt zależy od dawki i czasu podania:
  • Dawka nasycająca 180 mg tikagreloru podana jednocześnie z dabigatranem zwiększała wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu o 1,49 i 1,65 razy
  • Gdy dawkę nasycającą tikagreloru podawano 2 godziny po dabigatranie, wzrost AUC i Cₘₐₓ dabigatranu był mniejszy (1,27 i 1,23 razy)
  • Dawka podtrzymująca 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę zwiększała skorygowane wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu o 1,26 i 1,29 razy¹²
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie z dabigatranem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków¹³

Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-gp z dabigatranem eteksylatem, ponieważ mogą one zmniejszać jego stężenie osoczowe, co może prowadzić do spadku skuteczności terapeutycznej. Do induktorów P-gp należą:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszało całkowite maksymalne stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Po zakończeniu leczenia ryfampicyną efekt indukcyjny zmniejszał się, a ekspozycja na dabigatran wracała do wartości zbliżonych do referencyjnych po 7 dniach¹⁴
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹⁵
• Karbamazepina lub fenytoina¹⁶

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, z dabigatranem eteksylatem. Leki te wywierają wpływ na P-glikoproteinę (hamujący lub pobudzający), ale ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie było przedmiotem badań klinicznych.¹⁷

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna: Badanie przeprowadzone na 24 zdrowych uczestnikach nie wykazało zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego podawania obu leków.¹⁸

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek. Jednoczesne stosowanie takich leków może zwiększać ryzyko krwawienia.¹⁹

Z badania RE-LY wynika, że:

• Jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylatu zwiększa częstość występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza²⁰
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (ASA lub klopidogrel) z dabigatranem eteksylatu średnio podwaja ryzyko poważnych krwawień²¹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Szczegółowe informacje dotyczące interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):

• W krótkotrwałym leczeniu bólu jednoczesne podawanie NLPZ z dabigatranem eteksylatu nie zwiększało ryzyka krwawienia
• Przy stosowaniu przewlekłym (dane z badania RE-LY) NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylatu, jak i warfaryny²³

Klopidogrel:

• U zdrowych ochotników skojarzone podawanie dabigatranu eteksylatu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi
• Wartości AUCT,ss i Cmax,ss dla dabigatranu oraz wskaźniki hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione
• Po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCT,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%²⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA):

• Skojarzone podawanie ASA i dabigatranu eteksylatu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia:
• O 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg
• O 24% przy dawce ASA 325 mg²⁵

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH):

• Nie badano bezpośrednio skojarzonego stosowania LMWH z dabigatranem eteksylatu
• Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylatu, ekspozycja na dabigatran po 24 godzinach od ostatniej dawki enoksaparyny była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu
• Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylatu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do leczenia samym dabigatranem, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną²⁶

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI):

W badaniu RE-LY wykazano, że leki z grupy SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich leczonych grupach.²⁷

Substancje wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem²⁸
• Ranitydyna – stosowanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylatu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu²⁹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylatu i dabigatranu

Dabigatran eteksylatu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy tego układu w badaniach in vitro. Dlatego nie oczekuje się interakcji z innymi lekami związanych z tym mechanizmem.³⁰

Interakcje dabigatranu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu leczniczego Mirexan (dabigatran eteksylatu) nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu z alkoholem. Jednak należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

Alkohol może wpływać pośrednio na leczenie dabigatranem poprzez:

• Zwiększenie ryzyka krwawień – alkohol wykazuje właściwości przeciwpłytkowe, które mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu
• Potencjalne działanie na śluzówkę przewodu pokarmowego – przewlekłe spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu może znacząco zwiększać ryzyko krwotoku
• Wpływ na ryzyko urazów – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe takie jak dabigatran może prowadzić do niebezpiecznych krwawień

Mimo braku bezpośrednich danych o interakcjach farmakokinetycznych, zaleca się:

• Zachowanie ostrożności przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu dabigatranu
• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem
• W przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień rozważenie całkowitego unikania alkoholu podczas leczenia

Tabela interakcji dabigatranu eteksylatu z innymi lekami

Populacje specjalne

W badaniach dotyczących interakcji lekowych z dabigatranem eteksylatu skupiano się głównie na populacji dorosłych. Warto zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji u dzieci i młodzieży zostały przeprowadzone wyłącznie u dorosłych.³¹