Działania niepożądane leku Mirexan (dabigatran eteksylat)

Dabigatran eteksylat (Mirexan) to lek przeciwzakrzepowy, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie zbadany u około 64 000 pacjentów w badaniach klinicznych. W przypadku tego produktu leczniczego konieczna jest wnikliwa obserwacja pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień, które stanowią najczęstsze powikłanie terapii.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania

Działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (przy leczeniu długotrwałym do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej (ZŻG/ZP) oraz u 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.²

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym były krwawienia, które występowały u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniach dotyczących prewencji ZŻG/ZP (REMEDY i RE-SONATE) krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.³

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie krwawień (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca, stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) towarzyszącej niedokrwistości.⁴

W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylatu w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA). Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia.⁵

Grupy podwyższonego ryzyka krwawienia obejmują pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp.⁶

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs⁷

W przypadku stosowania dabigatranu eteksylatu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej, ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka.⁸

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych i z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego Mirexan do obrotu. Działania niepożądane pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania:⁹

Szczegółowe dane dotyczące krwawień u pacjentów z migotaniem przedsionków

W kluczowym badaniu dotyczącym zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano następujące częstości występowania krwawień:¹⁰

U pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w dawce 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny (p < 0,05). Obie dawki dabigatranu eteksylatu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień.¹¹

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylatu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). Natomiast u pacjentów otrzymujących 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.¹²

Krwawienia w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

W badaniach RE-COVER i RE-COVER II, dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, częstość występowania dużych krwawień była znacząco niższa w grupie leczonej dabigatranem (1,0%) w porównaniu do grupy leczonej warfaryną (1,6%). Podobne wyniki uzyskano dla dużych lub klinicznie istotnych krwawień oraz jakichkolwiek krwawień.¹³

Krwawienia w prewencji ZŻG i ZP

W badaniach dotyczących prewencji zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (RE-MEDY i RE-SONATE) również obserwowano niższe ryzyko krwawień w grupie leczonej dabigatranem eteksylanem w porównaniu do warfaryny.¹⁴

Rzadkie działania niepożądane hematologiczne

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.¹⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i młodzieży otrzymywało dabigatran eteksylat w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku, w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała.¹⁶

Ogółem, profil bezpieczeństwa u dzieci jest podobny jak u dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ.¹⁷

W badaniach tych wystąpiło łącznie u 7 pacjentów (2,1%) incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹