Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Mirexan 150 mg

Produkt leczniczy Mirexan (dabigatran eteksylat) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania oraz monitorowania pacjentów przyjmujących ten lek przeciwzakrzepowy.¹

Ryzyko krwotoku

Dabigatran eteksylat należy stosować ostrożnie u pacjentów ze schorzeniami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia oraz u osób przyjmujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien skłonić do poszukiwania miejsca potencjalnego krwawienia.²

W badaniach klinicznych stosowanie produktu Mirexan wiązało się z wyższym odsetkiem poważnych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) przyjmujących dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi (np. klopidogrel, kwas acetylosalicylowy) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.³

Postępowanie w przypadku krwawienia

U dorosłych pacjentów, w przypadku zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab (Praxbind). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.⁴

Dostępne opcje w przypadku krwawienia obejmują:

• Usunięcie dabigatranu na drodze hemodializy⁵
• U dorosłych pacjentów: świeżą krew pełną lub osocze świeżo mrożone⁶
• Koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych)⁷
• Koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa⁸
• Płytki krwi⁹

Czynniki ryzyka krwawienia

Zidentyfikowano szereg czynników mogących zwiększać ryzyko krwotoku podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Należą do nich:¹⁰

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.¹¹

Monitorowanie i środki ostrożności w przypadku ryzyka krwawienia

Przed wdrożeniem terapii dabigatranem eteksylatem należy przeprowadzić staranną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami mogącymi istotnie zwiększać ryzyko dużego krwawienia, takimi jak uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI). Lek należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.¹²

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. W tych przypadkach dabigatran eteksylat można podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.¹³

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie w przypadku współwystępowania czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania produktu Mirexan z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp), zwłaszcza w przypadku wystąpienia krwawienia i u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek.¹⁴

Ścisłe monitorowanie pod kątem objawów krwawienia jest również zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ.¹⁵

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylatem

Leczenie dabigatranem eteksylatem należy przerwać w następujących sytuacjach:

• U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek¹⁶
• W przypadku wystąpienia silnego krwawienia – wówczas leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone, a u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego Praxbind (idarucyzumab)¹⁷

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹⁸

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Chociaż stosowanie dabigatranu eteksylatu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.¹⁹

Przydatne badania obejmują:

• Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT)

Uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylat badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych, dlatego nie należy wykonywać badania INR.²⁰

Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia w przypadku prewencji udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP:

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Zastosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.²¹

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylatem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylatem.²²

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylatu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia dabigatranem eteksylatem (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²³

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

W przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych konieczne jest monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.²⁴

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne: Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylatu. W przypadku gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu eteksylatu (Praxbind – idarucyzumab). Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.²⁵

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie produktem Mirexan można wznowić 24 godziny po podaniu produktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto hemostazę.²⁶

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych: Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylatu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.²⁷

Planowe zabiegi chirurgiczne: W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.²⁸

Szczegółowe zasady przerywania leczenia przed zabiegiem chirurgicznym u dorosłych pacjentów, w zależności od czynności nerek:

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży:

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu.²⁹

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylatu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.³⁰

Dodatkowe grupy ryzyka i przeciwwskazania

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego

Dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.³¹

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylatu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.³²

Interakcje z lekami pobudzającymi P-glikoproteinę

Skojarzone stosowanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny zmniejszają stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania.³³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylat, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.³⁴

Zawał mięśnia sercowego

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylat w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%.³⁵

Najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach (niezależnie od rodzaju leczenia):

• Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego³⁶
• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową³⁷
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40%³⁸
• Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek³⁹
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel⁴⁰

W trzech badaniach klinicznych fazy III dotyczących ZŻG/ZP (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zatorowość płucna) kontrolowanych czynnym leczeniem, wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylat (0,4%) niż u chorych przyjmujących warfarynę (0,2%) w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II. W długoterminowym badaniu RE-MEDY wskaźniki wynosiły odpowiednio 0,8% i 0,1% – różnica była statystycznie istotna (p=0,022).⁴¹

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylat do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylat i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.⁴²

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylatu u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową nie zostały dotychczas określone. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.⁴³

Specjalne grupy pacjentów pediatrycznych

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.⁴⁴