Interakcje leku
Midazolam hameln 1 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam wchodzi w liczne istotne interakcje lekowe, których mechanizm opiera się głównie na jego metabolizmie przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące te izoenzymy mogą znacząco wpływać na stężenie midazolamu w osoczu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania produktu leczniczego w przypadku terapii skojarzonej.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne między midazolamem a modulatorami CYP3A4 różnią się w zależności od drogi podania midazolamu. Interakcje te są znacznie silniejsze po podaniu doustnym w porównaniu do podania dożylnego, ponieważ CYP3A4 występuje również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność midazolamu, natomiast po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy.²

Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ hamowania CYP3A4 na maksymalny efekt kliniczny jest niewielki, jednak czas działania leku może być znacząco wydłużony. Z kolei przy długotrwałym stosowaniu midazolamu, zarówno siła jak i czas działania produktu leczniczego ulegają zwiększeniu w przypadku zmniejszenia aktywności CYP3A4.³

W przypadku podania doodbytniczego i domięśniowego, mimo braku szczegółowych badań, przewiduje się, że interakcje będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej ze względu na ominięcie przewodu pokarmowego. Interakcje po podaniu domięśniowym powinny być zbliżone do tych obserwowanych po podaniu dożylnym.⁴

Inhibitory CYP3A4 i ich wpływ na midazolam

Jednoczesne stosowanie midazolamu z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nasilenia i wydłużenia działania klinicznego midazolamu, co może wymagać zmniejszenia dawki. Zaleca się uważne monitorowanie skutków klinicznych i parametrów życiowych w trakcie stosowania midazolamu z inhibitorami CYP3A4, nawet po jednorazowym ich zastosowaniu.⁵

Szczególnie niebezpieczne może być podawanie midazolamu w infuzji w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. w ramach intensywnej terapii. Może to prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.⁶

Induktory CYP3A4 i ich wpływ na midazolam

Stosowanie midazolamu z induktorami CYP3A4 może osłabiać i skracać jego działanie, co może wymagać zwiększenia dawki. Należy pamiętać, że maksymalny efekt indukcji jest osiągany po kilku dniach od rozpoczęcia podawania induktora i utrzymuje się przez kilka dni po jego odstawieniu. Nawet krótkotrwałe stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może wywołać zauważalny efekt indukcyjny.⁷

Szczegółowy przegląd interakcji midazolamu z poszczególnymi grupami leków

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol znacząco wpływa na farmakokinetykę midazolamu, powodując pięciokrotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie oraz trzykrotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Jednoczesne stosowanie midazolamu z ketokonazolem powinno odbywać się wyłącznie w warunkach intensywnej opieki medycznej, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i odpowiednie leczenie w razie wystąpienia depresji oddechowej lub przedłużonej sedacji.⁸

Podobne, choć mniej nasilone efekty wykazują inne azolowe leki przeciwgrzybicze:

• Worykonazol – trzykrotnie zwiększa ekspozycję na podany dożylnie midazolam i około trzykrotnie wydłuża jego okres półtrwania.⁹
• Flukonazol i itrakonazol – 2-3 krotnie zwiększają stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 2,4 razy (itrakonazol) i 1,5 raza (flukonazol).¹⁰
• Pozakonazol – dwukrotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.¹¹

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu o około 1,6-2,0 razy, wydłużając jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8 razy.¹²

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu maksymalnie 2,5 raza, wydłużając jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy.¹³

Telitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.¹⁴

Roksytromycyna wykazuje niewielki wpływ na farmakokinetykę midazolamu, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych o około 30%.¹⁵

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne) mogą prowadzić do znacznego wzrostu stężenia midazolamu. Jednoczesne stosowanie dożylnego midazolamu z lopinawirem i rytonawirem powoduje 5,4-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu i podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dlatego też leczenie skojarzone powinno odbywać się w warunkach intensywnej opieki medycznej.¹⁶

Inhibitory proteazy HCV (boceprewir i telaprewir) zmniejszają klirens midazolamu, powodując 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotne wydłużenie jego okresu półtrwania.¹⁷

Blokery kanału wapniowego

Diltiazem w dawce pojedynczej podany pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.¹⁸

Werapamil powoduje trzykrotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%.¹⁹

Inne leki i substancje hamujące CYP3A4

Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.²⁰

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu – w jego obecności wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 1,5-krotnie.²¹

Nefazodon powoduje 4,6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.²²

Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie – przy dawce 80 mg/dobę trzykrotnie, a także około 2-krotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania.²³

Leki indukujące CYP3A

Ryfampicyna podawana doustnie w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. W przypadku podawania doustnego ryfampicyna powoduje spadek stężenia midazolamu w osoczu aż o 96%.²⁴

Karbamazepina i fenytoina stosowane w dawkach wielokrotnych prowadzą do spadku stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skrócenia okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.²⁵

Mitotan i enzalutamid wykazują bardzo silną indukcję CYP3A4, co u pacjentów onkologicznych powoduje znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejsza się odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.²⁶

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Obserwuje się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego.²⁷

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%).²⁸

Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%).²⁹

Leki ziołowe i żywność

Ziele dziurawca powoduje spadek stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, a także skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca.³⁰

Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim/gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie.³¹

Wypieranie z miejsc wiązania z białkami

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie wolnego midazolamu w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami, choć znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest dobrze poznane.³²

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do nasilenia działania sedacyjnego i depresji oddechowej. Do tej grupy należą:³³

• Pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol, ketamina, etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających.³⁴

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu, co stanowi poważne ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta. Interakcja ta ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się efektów depresyjnych na ośrodkowy układ nerwowy. W rezultacie jednoczesnego stosowania alkoholu i midazolamu może dojść do:³⁵

• Nasilenia sedacji i senności
• Pogłębienia zaburzeń funkcji poznawczych i pamięci
• Nasilenia zaburzeń psychomotorycznych
• Zwiększonego ryzyka depresji oddechowej
• Zwiększonego ryzyka zaburzeń świadomości
• Potencjalnie groźnych spadków ciśnienia tętniczego

Podczas terapii midazolamem należy bezwzględnie unikać spożywania napojów alkoholowych ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zachowania abstynencji alkoholowej w okresie przyjmowania midazolamu oraz przez odpowiedni czas po zakończeniu leczenia, uwzględniający okres eliminacji leku z organizmu.

Interakcje midazolamu z lekami opioidowymi

Jednoczesne stosowanie midazolamu z lekami opioidowymi zasługuje na szczególną uwagę ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Kombinacja tych leków powoduje dodatkowy efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy, co skutkuje zwiększonym ryzykiem sedacji, depresji oddechowej, śpiączki, a nawet śmierci.³⁶

Z tego powodu podczas równoczesnego stosowania midazolamu i opioidów należy:³⁷

• Ograniczyć dawki obu leków do najniższych skutecznych
• Ograniczyć czas równoczesnego stosowania do niezbędnego minimum
• Zapewnić ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem oznak i objawów depresji oddechowej i sedacji
• W miarę możliwości wybierać opioidy o krótszym czasie działania
• Zapewnić dostępność antagonistów (flumazenil, nalokson) w razie wystąpienia powikłań

Tabela interakcji midazolamu z innymi produktami leczniczymi