Właściwości farmakokinetyczne leku Madopar – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne lewodopy i benzerazydu w produkcie leczniczym Madopar różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej. Madopar zawiera lewodopę i benzerazyd (w postaci chlorowodorku) w stałym stosunku 4:1, co zapewnia optymalne hamowanie obwodowej dekarboksylacji lewodopy przy jednoczesnym umożliwieniu jej wykorzystania w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Wchłanianie

Postacie o standardowym uwalnianiu

Lewodopa wchłania się głównie w górnym odcinku jelita cienkiego w sposób równomierny. Po przyjęciu produktu Madopar w postaci o standardowym uwalnianiu, maksymalne stężenie lewodopy w osoczu osiągane jest w ciągu około jednej godziny. Należy podkreślić, że wszystkie postacie farmaceutyczne produktu Madopar o natychmiastowym uwalnianiu wykazują biorównoważność.²

Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu i wielkość jej wchłaniania (wyrażona jako AUC) wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki w zakresie 50-200 mg lewodopy.³

Istotny wpływ na wchłanianie lewodopy ma obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Jednoczesne spożywanie pokarmu zmniejsza zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania lewodopy z postaci o standardowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o 30% mniejsze i występuje z opóźnieniem, gdy Madopar w postaci tabletek lub kapsułek zostanie przyjęty po standardowym posiłku. Dodatkowo stopień wchłaniania lewodopy zmniejsza się o 15%.⁴

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

Profil farmakokinetyczny tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest bardzo zbliżony u osób zdrowych i pacjentów z chorobą Parkinsona, i wykazuje podobieństwo do farmakokinetyki postaci o standardowym uwalnianiu. Jednak w przypadku tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej obserwuje się tendencję do wcześniejszego osiągania maksymalnych stężeń w osoczu. Istotną zaletą tej postaci jest mniejsza zmienność międzyosobnicza parametrów wchłaniania, gdy lek przyjmowany jest w postaci zawiesiny.⁵

Postać o przedłużonym uwalnianiu

Madopar HBS (System Hydrodynamicznie Zrównoważony) charakteryzuje się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi w porównaniu do postaci o standardowym uwalnianiu. Substancje czynne są powoli uwalniane w żołądku, co prowadzi do:

• późniejszego osiągnięcia maksymalnego stężenia lewodopy w osoczu – po około 3 godzinach od przyjęcia leku
• niższych wartości maksymalnego stężenia – o 20-30% mniejszych niż w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu
• dłuższego czasu utrzymywania się stężenia terapeutycznego – wskaźnik „half-value duration” (czas utrzymywania się stężenia równego lub wyższego od połowy stężenia maksymalnego) jest wyraźnie dłuższy

⁶

Dostępność biologiczna kapsułek Madopar HBS wynosi około 50-70% dostępności biologicznej zwykłych kapsułek i tabletek. W przeciwieństwie do postaci o standardowym uwalnianiu, spożywany pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną kapsułek Madopar HBS. Jeśli Madopar HBS przyjmowany jest po posiłkach, pokarm nie zmienia maksymalnego stężenia lewodopy w osoczu, ale opóźnia jego wystąpienie do około 5 godzin po posiłku.⁷

Dystrybucja

Lewodopa przenika przez błonę śluzową żołądka i barierę krew-mózg w mechanizmie nasycającego transportu aktywnego. W przeciwieństwie do wielu innych leków, nie wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji lewodopy wynosi 57 litrów. Wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 12% wartości AUC w osoczu.⁸

Benzerazyd w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg, co jest jego istotną zaletą w kontekście mechanizmu działania leku. Gromadzi się on głównie w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie.⁹

Metabolizm

Lewodopa podlega metabolizmowi na dwa główne sposoby: poprzez dekarboksylację i O-metylację. Dodatkowo istnieją dwa szlaki poboczne: transaminacja i utlenianie.¹⁰

Dekarboksylacja lewodopy

Proces dekarboksylacji lewodopy do dopaminy zachodzi za pośrednictwem enzymu dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (AADC), który występuje w znacznych ilościach nie tylko w wątrobie, ale także w jelitach, nerkach i sercu. Głównymi produktami rozpadu lewodopy na tej drodze są kwas homowanilinowy i kwas dihydroksyfenylooctowy.¹¹

O-metylacja lewodopy

Drugi główny szlak metaboliczny obejmuje metylację lewodopy przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) do 3-O-metylodopy. Ten metabolit jest głównym metabolitem lewodopy w osoczu, charakteryzującym się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 15 godzin. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych produktu Madopar, 3-O-metylodopa ma tendencję do kumulacji w organizmie.¹²

Interakcja metaboliczna lewodopy i benzerazydu

Jednoczesne podawanie lewodopy i benzerazydu skutecznie hamuje dekarboksylację obwodową lewodopy, co prowadzi do:

• zwiększenia stężenia lewodopy w osoczu
• zwiększenia stężenia 3-O-metylodopy w osoczu
• zmniejszenia stężenia katecholamin (dopamina, noradrenalina) w osoczu
• zmniejszenia stężenia kwasów fenylokarboksylowych (kwas homowanilinowy, kwas dihydroksyfenylooctowy) w osoczu

¹³

Metabolizm benzerazydu

Benzerazyd podlega hydroksylacji w błonie śluzowej jelit i w wątrobie do trihydroksybenzylohydrazyny. Ten metabolit jest silnym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, co jest kluczowe dla działania terapeutycznego produktu Madopar.¹⁴

Eliminacja

Przy hamowaniu obwodowej dekarboksylacji lewodopy przez benzerazyd, okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji wynosi około 1,5 godziny. U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65-78 lat) okres ten jest dłuższy o około 25%. Klirens lewodopy z osocza osiąga wartość około 430 ml/min.¹⁵

Benzerazyd jest niemal całkowicie wydalany w postaci metabolitów. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki (64% dawki), a w mniejszym stopniu z kałem (24% dawki).¹⁶

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65-78 lat) zarówno okres półtrwania w fazie eliminacji, jak i wartość AUC lewodopy są o około 25% większe niż u pacjentów młodszych (34-64 lat). Ta zależna od wieku różnica nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego i wywiera niewielki wpływ na dobór schematu dawkowania, niezależnie od wskazań.¹⁷

Należy podkreślić, że produkt leczniczy Madopar jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.¹⁸

Niewydolność nerek

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże zarówno lewodopa, jak i benzerazyd ulegają intensywnemu metabolizmowi, a mniej niż 10% lewodopy jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Z tego powodu uważa się, że nie jest konieczne zmniejszenie dawki w przypadku łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek.¹⁹

Produkt leczniczy Madopar jest dobrze tolerowany przez pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie, co może być istotne przy doborze terapii w tej grupie pacjentów.²⁰

Niewydolność wątroby

Brak jest dostępnych danych na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Należy jednak uwzględnić, że wątroba jest ważnym narządem w metabolizmie lewodopy, co może potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku w tej grupie pacjentów.²¹