Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Lepsitam, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu padaczki. Jest to związek o dobrych właściwościach rozpuszczalności i przenikliwości tkankowej, co przekłada się na jego wysoką biodostępność i przewidywalne stężenia w osoczu.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i międzyosobniczą. Nie obserwuje się zmiany klirensu po wielokrotnym podaniu, co pozwala na utrzymanie stabilnego stężenia leku w osoczu podczas terapii przewlekłej. Badania nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką.²

Dzięki całkowitemu i liniowemu wchłanianiu, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a jego stężeniem w osoczu (stosunek 1:1-1,7 dla tabletek, mierzony 4 godziny po podaniu), co może mieć praktyczne zastosowanie w monitorowaniu terapii.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością sięgającą niemal 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1,3 godziny od podania. Po pojedynczej dawce 1000 mg, stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, natomiast przy podawaniu wielokrotnym w schemacie 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax zwiększa się do 43 µg/ml. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach regularnego stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja

Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%), co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg masy ciała, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Wskazuje to na dobrą przenikliwość leku do tkanek, chociaż brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania produktu do poszczególnych tkanek u ludzi.⁵

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przemiany 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania nieaktywnego farmakologicznie metabolitu ucb L057. Proces ten zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁶

Poza głównym szlakiem, zidentyfikowano dwa inne, mniej istotne ilościowo szlaki metaboliczne: hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) oraz otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane produkty przemiany stanowią jedynie 0,6% dawki. Warto podkreślić, że nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla samego lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa również na glukuronidację kwasu walproinowego in vitro. W hodowlach ludzkich hepatocytów stwierdzono co najwyżej minimalny wpływ na aktywność CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, natomiast wykazano łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.⁸

Dane uzyskane z badań in vitro oraz z badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Z tego względu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami czynnymi lub odwrotnie, są mało prawdopodobne w praktyce klinicznej.⁹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania oraz wielokrotności podań. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które obejmuje średnio 95% podanej dawki, przy czym około 93% dawki jest wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki. W początkowym 48-godzinnym okresie całkowite wydalanie z moczem obejmuje 66% dawki w przypadku niezmienionego lewetyracetamu oraz 24% dawki w postaci jego głównego metabolitu.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Lewetyracetam jest wydalany głównie przez filtrację kłębuszkową z następową częściową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest eliminowany zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z osobami młodszymi. Zmiana ta jest związana głównie ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji, co należy uwzględnić podczas ustalania schematu dawkowania.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁴

Najbardziej znaczące zmiany farmakokinetyki obserwuje się u pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, u których okres półtrwania leku ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin między sesjami dializy. Podczas typowej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu, a jego okres półtrwania ulega skróceniu do około 3,1 godziny w trakcie dializy.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu, co wskazuje na minimalny udział wątroby w metabolizmie leku. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu jest zmniejszony o ponad 50%, co wynika jednak nie z samej dysfunkcji wątroby, lecz głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek, często towarzyszących ciężkim chorobom wątroby.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁷

Przy podawaniu wielokrotnym (dawki 20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam wykazuje szybkie wchłanianie, ze stężeniem maksymalnym w osoczu występującym od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą stężenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁸

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca – 4 lata

U najmłodszych pacjentów z padaczką (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat), po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania w tej grupie jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁹

Wpływ masy ciała i wieku na farmakokinetykę

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na farmakokinetykę lewetyracetamu. Pozorny klirens leku wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała, podobnie jak pozorna objętość dystrybucji. Również wiek ma wpływ na oba parametry, przy czym efekt ten jest najsilniej wyrażony u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, tracąc znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.²⁰

Warto podkreślić, że w obu przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu politerapii u pacjentów z padaczką.²¹