Właściwości farmakodynamiczne leku Lepsitam

Lewetyracetam, substancja czynna leku Lepsitam, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która strukturalnie nie jest powiązana z dotychczas stosowanymi substancjami przeciwpadaczkowymi. ¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania laboratoryjne in vitro oraz in vivo dostarczyły jednak cennych informacji na temat potencjalnych mechanizmów działania tej substancji. Lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji. ²

Badania in vitro wykazały kilka potencjalnych mechanizmów działania przeciwpadaczkowego lewetyracetamu:

• Częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N w neuronach
• Ograniczanie uwalniania jonów wapniowych zgromadzonych wewnątrzkomórkowo
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny

Szczególnie istotnym odkryciem jest zdolność lewetyracetamu do wiązania się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neuroprzekaźników. Co ważne, zaobserwowano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego analogów) do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych związków w modelach audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Sugeruje to, że oddziaływanie lewetyracetamu z białkiem SV2A stanowi istotny element jego mechanizmu przeciwpadaczkowego. ³

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że lewetyracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w różnych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Istotną cechą lewetyracetamu jest brak działania drgawkotwórczego. Główny metabolit leku pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego lewetyracetamu został potwierdzony w badaniach klinicznych u pacjentów zarówno z padaczką częściową, jak i uogólnioną, co manifestowało się redukcją wyładowań padaczkowych w EEG oraz ograniczeniem odpowiedzi świetlno-napadowej w EEG na przerywane bodźce świetlne. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna lewetyracetamu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne grupy wiekowe pacjentów i różne typy napadów padaczkowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące skuteczności leku w poszczególnych wskazaniach.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Lewetyracetam wykazuje potwierdzoną skuteczność jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia z rozpoznaną padaczką. ⁵

Badania u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została wykazana w trzech badaniach klinicznych z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, porównujących lek z placebo. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w dobowych dawkach 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podzielonych na dwie dawki, przez okres do 18 tygodni. Analiza zebranych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu z okresem wyjściowym, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

• 27,7% dla dawki 1000 mg/dobę
• 31,6% dla dawki 2000 mg/dobę
• 41,3% dla dawki 3000 mg/dobę
• 12,6% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wyraźnie wskazują na zależną od dawki skuteczność lewetyracetamu w redukcji częstości napadów padaczkowych u osób dorosłych. ⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat została oceniona w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. W badaniu tym stosowano lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Analiza wyników wykazała, że u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem nastąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu z okresem wyjściowym. W grupie placebo podobny efekt zaobserwowano jedynie u 19,6% pacjentów. ⁷

Co istotne, długoterminowa obserwacja wykazała, że całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy osiągnięto u 11,4% pacjentów, a na okres roku lub dłużej u 7,2% pacjentów. ⁸

W przypadku młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) skuteczność lewetyracetamu oceniano w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów. Pacjenci otrzymywali lek w postaci roztworu doustnego w różnych dawkach, dostosowanych do wieku:

• Niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. ⁹

Skuteczność terapii oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez niezależnego eksperta stosującego procedury podwójnie ślepej próby. Głównym parametrem oceny był odsetek pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Analiza wyników obejmująca 109 pacjentów z co najmniej 24-godzinnym zapisem wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i podczas oceny wykazała odpowiedź na leczenie u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam, w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. ¹⁰

Obserwacja długoterminowa wykazała brak napadów przez co najmniej 6 miesięcy u 8,6% pacjentów oraz brak napadów przez co najmniej rok u 7,8% pacjentów. ¹¹

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy. ¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii u pacjentów od 16 roku życia z nowo rozpoznaną padaczką i napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi oceniono w badaniu klinicznym, które miało na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). ¹³

Do badania kwalifikowano pacjentów z samoistnie występującymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Badanie objęło 576 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawkach 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawkach 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. ¹⁴

Głównym punktem końcowym było osiągnięcie 6-miesięcznego okresu bez napadów. Wyniki badania wykazały, że cel ten osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 do 8,2). Ponadto, ponad połowa pacjentów w obu grupach pozostała wolna od napadów przez okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR). ¹⁵

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u niektórych pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, można było odstawić jednocześnie podawane leki przeciwpadaczkowe. ¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną w wieku od 12 lat oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych, przy czym u większości zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. ¹⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% uzyskano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. ¹⁸

W dłuższym okresie obserwacji stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów. ¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną w wieku od 12 lat oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. ²⁰

Badanie objęło dorosłych, młodzież oraz niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną i napadami PGTC, występującymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych, takich jak:

• Młodzieńcza padaczka miokloniczna
• Młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• Dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• Padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. ²¹

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. Dłuższa obserwacja wykazała całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów. ²²

Podsumowanie skuteczności klinicznej lewetyracetamu