Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu pochodzą z kompleksowych badań oceniających farmakologię bezpieczeństwa, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy substancji. Badania te nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, co pozwala na stosowanie leku w praktyce klinicznej z odpowiednim poziomem bezpieczeństwa.¹

Zmiany w wątrobie w badaniach na gryzoniach

W badaniach na szczurach, a w mniejszym stopniu także na myszach, przy poziomach ekspozycji zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej, zaobserwowano zmiany w wątrobie, które nie zostały jednak stwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi. Zmiany te mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne i obejmowały reakcje adaptacyjne wątroby, takie jak:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Szczegółowe badania nad wpływem lewetyracetamu na płodność i reprodukcję nie wykazały niekorzystnych oddziaływań u samic i samców szczurów przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Brak negatywnych efektów zaobserwowano zarówno w pokoleniu F1, jak i u ich rodziców.³

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD, embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, odnotowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu, któremu towarzyszyło marginalne zwiększenie częstości występowania zmian i nieprawidłowości w strukturze szkieletowej. Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani wzrostu częstości występowania wad rozwojowych.⁴

Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) wynosiła:⁵

• 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

Zrealizowano cztery badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic oraz redukcję masy ciała płodów. Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego.⁶

W przypadku królików wartości NOAEL były niższe niż u szczurów i wynosiły:⁷

• <200 mg/kg mc./dobę dla samic
• 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równoważne dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Badania rozwoju około- i poporodowego

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Ta dawka odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁸

Wpływ na rozwój i dojrzewanie młodych osobników

W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. Ocenę przeprowadzono przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁹