Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Zentiva 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu – wprowadzenie

Lenalidomid, substancja czynna produktu leczniczego Lenalidomide Zentiva, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie. Cząsteczka lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, co powoduje występowanie aktywnych optycznie form S(-) i S(+). W preparacie występuje jako mieszanina racemiczna, z względną ekspozycją w osoczu dla enancjomerów wynoszącą odpowiednio około 56% dla S(-) oraz 44% dla S(+). Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1N buforze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalne zwiększenie maksymalnego stężenia oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu

Badania wykazały, że jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku wpływa na zakres wchłaniania lenalidomidu u zdrowych ochotników, powodując zmniejszenie wartości AUC o około 20% oraz obniżenie Cmax w osoczu o około 50%. Jednak w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo leku, produkt leczniczy podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z pożywieniem, jak i niezależnie od posiłku.³

Warto zauważyć, że badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wskazują na podobną szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym u pacjentów z różnymi wskazaniami – szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu, co wykazały badania in vitro z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C lenalidomidu. Średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Ta niska wartość wiązania z białkami może sprzyjać lepszej biodostępności substancji czynnej.⁵

Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę stwierdzono jego obecność w ludzkim nasieniu, gdzie stanowił mniej niż 0,01% podanej dawki. Substancja staje się niewykrywalna w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn, co ma znaczenie w kontekście zaleceń dotyczących stosowania antykoncepcji podczas terapii lenalidomidem.⁶

Metabolizm

Wyniki badań in vitro nad metabolizmem lenalidomidu u ludzi dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji lekowych. Lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji metabolicznych z lekami hamującymi aktywność tych enzymów. Ponadto, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani transferazy glukuronylowej UGT1A1. W konsekwencji ryzyko istotnych klinicznie interakcji w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów jest niewielkie.⁷

Interakcje z transporterami błonowymi

Badania in vitro dostarczyły również informacji dotyczących interakcji lenalidomidu z transporterami błonowymi. Lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportowych:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• Transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• Transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transporterów kationów organicznych z tzw. nowej rodziny OCTN1 i OCTN2

Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2, co dodatkowo minimalizuje ryzyko interakcji z lekami transportowanymi przez te białka.⁸

Wydalanie

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi aż 90%, natomiast około 4% substancji wydalane jest z kałem. Co istotne, lenalidomid jest słabo metabolizowany – aż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu.⁹

Główne metabolity lenalidomidu to hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydalanie substancji przez nerki.¹⁰

Okres półtrwania

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu różni się w zależności od populacji. Przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg okres półtrwania wynosi:

• U zdrowych ochotników: około 3 godzin
• U pacjentów ze szpiczakiem: od 3 do 5 godzin

Okres półtrwania wydłuża się znacząco u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, co szczegółowo omówiono w dalszej części artykułu.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek pacjenta

Nie przeprowadzono oddzielnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu specyficznie u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek sam w sobie nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak mieć na uwadze, że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, co może wpływać na farmakokinetykę lenalidomidu. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawki oraz monitorowanie czynności nerek u starszych pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została szczegółowo przebadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniach zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• Klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. W porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC zwiększała się:

• Około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Około 5-krotnie u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu – od około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (poniżej 50 ml/min). Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na sam proces wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym.¹³

Wpływ hemodializy

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu. Ten fakt należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała również pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako:

• Stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy), lub
• Aktywność AspAT >GGN

Wyniki analizy wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Niestety, brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki dostarcza również informacji na temat wpływu innych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Wyniki wskazują, że u dorosłych pacjentów następujące czynniki nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu:

• Masa ciała (33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i inne wskazania)

Te obserwacje potwierdzają, że podstawowym czynnikiem determinującym farmakokinetykę lenalidomidu jest czynność nerek, a standardowa dawka może być stosowana niezależnie od wymienionych wyżej parametrów, przy uwzględnieniu odpowiedniej modyfikacji w przypadku zaburzeń czynności nerek.¹⁶