Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Zentiva 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Zentiva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmują szereg aspektów toksyczności, w tym wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczność ostrą i przewlekłą oraz potencjał mutagenny. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzono szczegółowe badania rozwoju zarodkowo-płodowego na małpach, którym podawano lenalidomid w zakresie dawek od 0,5 do 4 mg/kg mc. na dobę. Wyniki jednoznacznie wykazały, że lenalidomid powoduje znaczące zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic, którym substancję podawano w okresie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Atrezję odbytu – całkowity brak lub nieprawidłowe wykształcenie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny bez prawidłowej rotacji
  • Brak części kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska zapalne na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Zmniejszony pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

W odrębnych badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na królikach, podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano istotne zaburzenia rozwojowe zależne od dawki:⁴

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane po dawce 20 mg/kg mc. na dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę

Warto zaznaczyć, że chociaż niektóre z tych efektów wystąpiły przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą przy podaniu doustnym. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg mc. na dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa przy jednorazowym podaniu leku.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>6}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, lenalidomid podawano doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę przez okres do 26 tygodni. We wszystkich trzech grupach dawkowania zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, przy czym efekt ten był bardziej wyraźny u samic. Na podstawie tych wyników określono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg mc. na dobę. Wartość ta odpowiada dawce około 25-krotnie większej niż dobowa ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach (krótkoterminowe)

Wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu małpom w dawkach 4 i 6 mg/kg mc. na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych działań toksycznych, w tym:⁸

• Zwiększonej śmiertelności
• Znacznego zmniejszenia masy ciała
• Zmniejszenia parametrów hematologicznych:
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych
  • Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszenie liczby płytek krwi
• Krwotoków wielonarządowych
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego
• Atrofii szpiku kostnego

Badania na małpach (długoterminowe)

Dłuższe, trwające do 1 roku, badania na małpach z zastosowaniem niższych dawek lenalidomidu (1 i 2 mg/kg mc. na dobę) wykazały bardziej subtelne, ale istotne klinicznie zmiany, w tym:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych (przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę)

Szczególnie istotna jest obserwacja, że dawka 1 mg/kg mc. na dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC, co wskazuje na potencjalne ryzyko podobnych efektów hematologicznych przy dawkach stosowanych klinicznie.¹⁰

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro obejmowały:

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderek komórkowych na szczurach

Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa leku.¹²

Potencjał rakotwórczy

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono standardowych badań potencjalnego działania rakotwórczego lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w całościowej ocenie długoterminowego bezpieczeństwa leku.¹³

Brak danych dotyczących potencjału rakotwórczego może być istotny przy długotrwałym stosowaniu leku, szczególnie u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami hematologicznymi wymagającymi wieloletniej terapii.