Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Ranbaxy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Lenalidomide Ranbaxy zawiera substancję czynną lenalidomid, która wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia i działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.¹

Ostrzeżenie dotyczące ciąży i teratogenności

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest substancją o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do tych opisanych po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu w okresie ciąży należy spodziewać się wystąpienia działania teratogennego u ludzi.²

Program zapobiegania ciąży

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niemogącą zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Poradnictwo

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:⁹

• pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹¹
• nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁷

Zalecenia dla mężczyzn stosujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid występuje w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz jest niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. Ze względów bezpieczeństwa, wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia²⁰
• zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje produkt Lenalidomide Ranbaxy lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady²¹

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²²

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży obejmują:²³

• implanty²⁴
• system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁵
• octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁶
• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁷
• pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy²⁸
• pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)²⁹

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmujących lenalidomid w monoterapii, nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁰ Jeśli pacjentka stosuje obecnie dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³¹

Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.³²

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu implantów i systemów terapeutycznych domacicznych uwalniających lewonorgestrel, ponieważ wiążą się one ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. W przypadku pacjentek z neutropenią należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków.³³

Generalnie nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.³⁴

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten dotyczy także kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁵

W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.³⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego należy przeprowadzić w trakcie wizyty, podczas której przepisano lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia.³⁷
• Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza.³⁸

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinstruować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali leku innym osobom oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego usunięcia.³⁹

Podczas leczenia lenalidomidem (włącznie z przerwami w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy.⁴⁰

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.⁴¹

Materiały edukacyjne i kontrola dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, zawierające porady dotyczące antykoncepcji i wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek ma obowiązek poinformować pacjentów o znanym zagrożeniu teratogennym i ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży.⁴²

Wdrożono Krajowy system kontrolowanej dystrybucji, obejmujący wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem. W idealnej sytuacji, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno nastąpić tego samego dnia.⁴³

Kobietom mogącym zajść w ciążę lek powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.⁴⁴

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w pierwszych 12 miesiącach leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).⁴⁵

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów stosujących lenalidomid istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej), szczególnie w terapii skojarzonej z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴⁶

Istnieje również podwyższone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii.⁴⁷

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).⁴⁸

Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁴⁹

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.⁵⁰

Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, leczenie lenalidomidem należy przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można rozważyć ponowne włączenie lenalidomidu w pierwotnej dawce po dokonaniu oceny stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.⁵¹

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.⁵²

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać badanie morfologii krwi obejmujące:⁵³

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny i hematokryt

Badania te należy wykonywać:

• przed rozpoczęciem leczenia
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.⁵⁴ U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.⁵⁵ Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).⁵⁶

W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu pacjenta. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁵⁷

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki mogące wywoływać krwawienie.⁵⁸

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁵⁹

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS – Tumour Lysis Syndrome). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (TFR – Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów. Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia.⁶⁰

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie lenalidomidem u tych pacjentów. Pacjenci ci wymagają dokładnej kontroli, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.⁶¹

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare”.⁶²

Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁶³

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁶⁴

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS, a także powinni mieć wykonywane cotygodniowe badania biochemiczne w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁶⁵

Rozmiar guza w chłoniaku z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.⁶⁶

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%).⁶⁷

Zdarzenia niepożądane

W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%).⁶⁸

Pacjenci z dużym rozmiarem guza powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów reakcji typu „tumor flare”. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.⁶⁹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).⁷⁰

Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub przy podejrzeniu SJS, TEN lub DRESS, należy zakończyć stosowanie lenalidomidu. Nie należy wznawiać leczenia po przerwaniu z powodu takich reakcji.⁷¹

W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnych, w zależności od stopnia ciężkości, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, należy poddać ścisłej obserwacji, ponieważ w literaturze opisano reakcje krzyżowe pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁷²

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Ranbaxy zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷³

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (SPM – Second Primary Malignancies) w porównaniu do grup kontrolnych (3,98 vs 1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM to guzy lite.⁷⁴

W badaniach dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat).⁷⁵

Obserwowano również 2,12-krotne zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat).⁷⁶

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat).⁷⁷

Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 vs 1,19 na 100 osobolat).⁷⁸

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, a częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat.⁷⁹

Ryzyko drugich nowotworów pierwotnych po przeszczepie

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest istotne również w przypadku NDMM (nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi) po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę rozważając lub stosując lenalidomid w takim przypadku.⁸⁰

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).⁸¹

Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).⁸²

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu dużymi dawkami melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed i w trakcie leczenia, używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych, pod kątem drugich nowotworów pierwotnych oraz wdrażać odpowiednie leczenie.⁸³

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Zmienne ze stanu początkowego, w tym złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń z delecją 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%).⁸⁴

Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do AML u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.⁸⁵

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁸⁶

Status genu TP53

U 20-25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do AML. W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do AML wynosił 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53 jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038).⁸⁷

Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.⁸⁸

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w obu grupach. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab, przy medianie czasu obserwacji 30,59 miesiąca (zakres: 0,6-50,9 miesiąca).⁸⁹

Nieczerniakowy rak skóry stanowi stwierdzone zagrożenie i obejmuje przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry.⁹⁰

Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy uwzględnić zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM.⁹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem: ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa.⁹²

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁹³

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności.⁹⁴

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.⁹⁵

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, włączając zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość występowania zakażeń w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim niekwalifikującymi się do przeszczepu oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁹⁶

Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie choroby.⁹⁷

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem.⁹⁸

Reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca może w niektórych przypadkach prowadzić do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymaga tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁹⁹

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.¹⁰⁰

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹⁰¹

Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.¹⁰²

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy), w tym przypadki zakończone zgonem. Występowanie PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u tych, u których wcześniej stosowano inną chemioterapię immunosupresyjną.¹⁰³

Zadaniem lekarza jest regularne kontrolowanie pacjenta oraz uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o odbywanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.¹⁰⁴

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań.¹⁰⁵

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku, aż do czasu wykluczenia, że PML nie występuje. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu.¹⁰⁶

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny < 60 ml/min, przy podawaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej. ^{75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny 107}

Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≥ 2 lub klirensu kreatyniny < 60 ml/min.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≥ 2 lub klirensu kreatyniny 108

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.¹⁰⁹