Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04). Jego działanie opiera się na złożonych mechanizmach molekularnych, które mają kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej leku w różnych jednostkach chorobowych.¹

Interakcja z cereblonem i modulacja czynników transkrypcyjnych

Centralnym elementem działania lenalidomidu jest bezpośrednie wiązanie z białkiem cereblon, które stanowi składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks białkowy zawiera również inne istotne komponenty: białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, po związaniu z cereblonem, prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, które są kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten skutkuje ubikwitynacją tych białek, a następnie ich degradacją, co w konsekwencji prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego oraz immunomodulacyjnego.²

Hamowanie proliferacji i indukcja apoptozy komórek nowotworowych

Lenalidomid wykazuje zdolność do hamowania proliferacji oraz indukcji apoptozy określonych typów nowotworowych komórek hematopoetycznych. Jego działanie jest skuteczne wobec:³

• Nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
• Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
• Komórek nowotworowych z delecjami w obrębie chromosomu 5

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid wykazuje wysoce selektywne działanie, hamując aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek wykazujących tę specyficzną aberrację chromosomalną.⁴

Wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej

Lenalidomid charakteryzuje się istotnym działaniem immunomodulacyjnym, które obejmuje:⁵

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT

Skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem prowadzi do synergistycznego efektu polegającego na zwiększeniu cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, ang. antibody-dependent cell cytotoxicity) w stosunku do komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁶

Dodatkowe mechanizmy działania

Poza wymienionymi powyżej głównymi efektami, lenalidomid wykazuje również szereg dodatkowych aktywności biologicznych o istotnym znaczeniu terapeutycznym:⁷

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie angiogenezy poprzez:
  • Hamowanie migracji komórek śródbłonka
  • Hamowanie adhezji komórek śródbłonka
  • Hamowanie tworzenia mikronaczyń
• Właściwości proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Skuteczność kliniczna w terapii nowotworów hematologicznych

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały potwierdzone w licznych, zaawansowanych badaniach klinicznych, obejmujących różne jednostki chorobowe z zakresu hematoonkologii:⁸

Leczenie podtrzymujące po ASCT w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim

Efektywność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III: CALGB 100104 i IFM 2005-02. Oba badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, w dwóch równoległych grupach.⁹

Do badań kwalifikowali się pacjenci w wieku 18-70 lat z aktywnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po leczeniu początkowym. Randomizacja w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid lub placebo następowała w ciągu 90-100 dni po ASCT.¹⁰

Dawka podtrzymująca lenalidomidu wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli, z możliwością zwiększenia do 15 mg po 3 miesiącach przy braku toksyczności ograniczającej dawkę. Leczenie kontynuowano do progresji choroby.¹¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był czas przeżycia bez progresji (PFS). W badaniu CALGB 100104 (po 15,5 miesiącach obserwacji) odnotowano 62% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z placebo (HR = 0,38; 95% CI 0,27-0,54; p<0,001). Mediana PFS wyniosła 33,9 miesiąca w grupie lenalidomidu wobec 19,0 miesięcy w grupie placebo.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 12

Skuteczność w chłoniaku grudkowym

W badaniu AUGMENT (CC-5013-NHL-007) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym z chłoniakiem grudkowym (FL).¹³

Do badania włączono 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL) lub FL (stopnia 1, 2 lub 3a) z fenotypem CD20+ potwierdzonym metodą cytometrii przepływowej lub badaniem histochemicznym. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową terapię (chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię).¹⁴

Schemat leczenia obejmował:¹⁵

• Lenalidomid – 20 mg doustnie raz na dobę przez pierwszych 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności
• Rytuksymab – 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS) oceniany przez niezależny komitet oceny (IRC) według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., bez uwzględnienia wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).¹⁶

Wyniki badania wykazały istotną przewagę terapii skojarzonej lenalidomid + rytuksymab nad monoterapią rytuksymabem. Przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca, wskaźnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,45 (95% CI: 0,33-0,61; p<0,0001) na korzyść leczenia skojarzonego.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang.confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p 17

W populacji pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana PFS wyniosła 39,4 miesiąca w grupie otrzymującej lenalidomid z rytuksymabem w porównaniu do 13,8 miesiąca w grupie otrzymującej rytuksymab z placebo (HR = 0,40; 95% CI: 0,29-0,55; p<0,0001).<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana PFSᵃ (95% CI) (miesiące) 39,4 (25,1; NE) 13,8 (11,2; 16,0) HR [95% CI] wartość p 0,40 (0,29; 0,55)b 18

Wyniki leczenia w chłoniaku grudkowym

Schemat lenalidomid + rytuksymab wykazał znacząco wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w porównaniu do rytuksymabu + placebo:¹⁹

Terapia skojarzona z lenalidomidem wiązała się również z wyższym odsetkiem odpowiedzi całkowitych (CR): 34,7% vs 19,6% w grupie kontrolnej.²⁰

Mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) była dłuższa w grupie lenalidomid + rytuksymab (36,6 miesiąca) w porównaniu z grupą rytuksymab + placebo.²¹

Chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na rytuksymab

W badaniu MAGNIFY (CC-5013-NHL-008) oceniano skuteczność schematu lenalidomid + rytuksymab u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie rytuksymabem. Badanie obejmowało początkowy okres 12 cykli leczenia indukcyjnego, po którym następował okres leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź (CR/CRu, PR) lub stabilizację choroby (SD).²²

Do badania włączono 232 pacjentów w wieku ≥18 lat z histologicznie potwierdzonym FL (stopnia 1, 2 lub 3a) lub MZL. W przeciwieństwie do badania NHL-007, badanie NHL-008 rekrutowało pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy) lub podwójnie opornych na rytuksymab i chemioterapię.²³

W trakcie leczenia indukcyjnego stosowano następujący schemat:²⁴

• Lenalidomid – 20 mg w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli, przez maksymalnie 12 cykli
• Rytuksymab – 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., 9. i 11.)

Analizy okresowej wyników leczenia indukcyjnego wykazały następujące odsetki odpowiedzi:²⁵

Schemat lenalidomid + rytuksymab wykazał wysoką trwałość odpowiedzi, przy czym odsetek pacjentów z czasem trwania odpowiedzi ≥6 miesięcy wynosił 93,0% w całej populacji, a dla pacjentów z czasem trwania odpowiedzi ≥12 miesięcy wynosił 79,1%.²⁶

Stosowanie lenalidomidu w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała zwolnienie z obowiązku przedkładania wyników badań dla produktu Lenalidomide Ranbaxy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B.²⁷