Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co determinuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek produkowany jest jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 0,5-2 godzinach od przyjęcia. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do jego znaczącej kumulacji w organizmie. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Badania wykazały, że wysokotłuszczowe i wysokokaloryczne posiłki zmniejszają wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników, powodując obniżenie AUC o około 20% oraz Cmax o 50%. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych dla szpiczaka mnogiego i zespołów mielodysplastycznych, lenalidomid podawano bez względu na przyjmowanie pokarmu. W związku z tym lek może być stosowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla znakowanego radioaktywnie lenalidomidu (¹⁴C) in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid został również wykryty w spermie ludzkiej (w ilości <0,01% podanej dawki) po przyjęciu 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalny już po 3 dniach od zakończenia podawania leku zdrowym mężczyznom.⁵

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu u ludzi wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Wskazuje to, że podawanie lenalidomidu równocześnie z lekami hamującymi aktywność cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu substratów tych enzymów.⁶

Badania in vitro potwierdziły również, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz nowych transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Jednocześnie lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid wydalany jest głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim zakresie, gdyż 82% dawki zostaje wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania, przynajmniej częściowo.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godziny, a u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Mimo braku specyficznych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób starszych, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek, co wymaga zachowania ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowania funkcji nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi) wykazały, że wraz z pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami, wartość AUC zwiększa się:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Ponadto, okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z obniżoną rezerwą czynnościową nerek (<50 ml/min). Zaburzenia czynności nerek nie wpływają natomiast na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami nerek. Warto zaznaczyć, że podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% dawki lenalidomidu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki, które obejmowały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN), wykazały, że takie zaburzenia nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie ma dostępnych danych dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych