Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został poddany szeregowi badań przedklinicznych oceniających jego bezpieczeństwo, obejmujących badania toksyczności rozwojowej, ostrej i przewlekłej toksyczności, a także potencjału mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa lenalidomidu.¹

Toksyczność rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania wykazały, że lenalidomid powodował istotne wady wrodzone u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezja odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny z brakiem rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Obserwowane anomalie rozwojowe obejmowały:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż niektóre z tych działań obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, lenalidomid podawano doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni. Zaobserwowano:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich 3 dawkach (75, 150 i 300 mg/kg/dobę)
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

W badaniach na małpach lenalidomid podawano doustnie w różnych dawkach i obserwowano następujące efekty:⁹

Dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro:

• Badania mutacji bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań mutagenności ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Badania karcynogenności

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi istotną lukę w danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹³