Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest lekiem występującym w formie mieszaniny racemicznej zawierającej asymetryczny atom węgla, co warunkuje obecność dwóch aktywnych optycznie form: S(-) i R(+). Lek wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N buforze HCl, choć dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych. Względne stężenie enancjomerów lenalidomidu w osoczu wynosi odpowiednio 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+).¹

Wchłanianie

Charakterystyczną cechą lenalidomidu jest szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 0,5-2 godzinach od przyjęcia leku. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego wpływa na zakres wchłaniania lenalidomidu, redukując wartość AUC o około 20% oraz obniżając Cmax w osoczu nawet o 50%. Warto jednak zaznaczyć, że w głównych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego, lek podawano niezależnie od posiłków. Z tego względu lenalidomid może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek obecny jest w ludzkim nasieniu w ilości mniejszej niż 0,01% podanej dawki po przyjmowaniu 25 mg/dobę, jednak po 3 dniach od zakończenia terapii staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny.<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w ludzkim nasieniu (5

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych z produktami hamującymi te enzymy. Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co minimalizuje prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji z lekami będącymi substratami tych enzymów.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla białek transportowych, takich jak:⁷

• Białko oporności raka piersi (BCRP)
• Transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• Transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transportery kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

Ponadto, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) oraz transporterów BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.⁸

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%, natomiast 4% substancji jest wydalane z kałem. Co istotne, lenalidomid jest słabo metabolizowany, ponieważ 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity leku – hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co świadczy o aktywnym mechanizmie wydalania leku przez nerki. Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek sam w sobie nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję leku w osoczu. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej czynności nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku. W tej grupie pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas ustalania dawki oraz regularną kontrolę czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu była badana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wywołanymi przez schorzenia nienowotworowe. W badaniach stosowano dwie metody oceny czynności nerek:¹²

• Klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• Klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia upośledzenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. W porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC zwiększała się:<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (13

• Około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Około 5-krotnie u osób ze schyłkową chorobą nerek

Okres półtrwania lenalidomidu wydłużył się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (poniżej 50 ml/min). Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Podczas pojedynczej 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 30% leku z organizmu. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (14}

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) wykazała, że ten stopień upośledzenia funkcji wątroby nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję leku w osoczu. Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT > GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby”>15}

Inne czynniki wewnętrzne

Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują, że u dorosłych pacjentów takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa czy rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi) nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu.¹⁶