Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Grindeks

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szereg badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, w tym badania toksyczności rozwojowej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego oraz wpływu na różne układy narządów. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa lenalidomidu przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wykazały, że lenalidomid wywiera działanie teratogenne, powodując liczne wady wrodzone u potomstwa. Zaobserwowano zewnętrzne wady rozwojowe, w tym atrezję odbytu oraz liczne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Wśród anomalii kończyn stwierdzono: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, bez rotacji i/lub pozbawione części, a także przypadki oligo- i (lub) polidaktylii (nieprawidłowa liczba palców).²

U pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:

• Odbarwienia narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W grupach otrzymujących dawki 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc, z wyraźną zależnością od wielkości dawki. Po podaniu najwyższej dawki 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Mimo że zmiany te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, uznano je za bezpośredni skutek działania leku. W grupach otrzymujących dawki 10 i 20 mg/kg/dobę odnotowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność, jednak minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni były wysokie i wynosiły >2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą. ^{2000 mg/kg /dobę.”>5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach i małpach. U szczurów przy doustnym podawaniu dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Dawkę, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), określono jako mniejszą niż 75 mg/kg/dobę, co odpowiada ekspozycji około 25-krotnie większej niż dobowa ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

U małp wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni wywołało poważne skutki toksyczne prowadzące do śmiertelności. Objawy toksyczności obejmowały:

• Znaczne zmniejszenie masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

⁷

W badaniach długoterminowych, trwających do 1 roku, małpom podawano lenalidomid doustnie w dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę. Obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Po podaniu dawki 1 mg/kg/dobę wystąpiło niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych. Dawka ta odpowiada w przybliżeniu równoważnej dawce u ludzi, obliczonej na podstawie porównania wartości AUC.⁸

Genotoksyczność i rakotwórczość

W celu oceny potencjału genotoksycznego przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo. Badania mutagenności in vitro obejmowały:

• Testy na mutacje bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Dodatkowo przeprowadzono badania in vivo na mikrojąderkach komórkowych szczura. Wszystkie te badania wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego lenalidomidu.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne wyraźnie wskazują na potencjał teratogenny lenalidomidu, co ma kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej i uzasadnia rygorystyczne środki ostrożności przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Obserwacje dotyczące toksyczności hematologicznej, w tym zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, mają odzwierciedlenie w profilu działań niepożądanych obserwowanych w praktyce klinicznej i uzasadniają konieczność monitorowania parametrów morfologii krwi u pacjentów leczonych lenalidomidem. Brak działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa tego leku.¹¹