Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Przed rozpoczęciem terapii produktem Lenalidomide Gedeon Richter należy zapoznać się z pełną charakterystyką produktu leczniczego, a w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi lekami, również z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych preparatów. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Działanie teratogenne i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji o udowodnionym działaniu teratogennym u ludzi, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do tych opisanych po talidomidzie. Z tego powodu należy oczekiwać, że lenalidomid stosowany w trakcie ciąży może wykazywać działanie teratogenne u ludzi.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Poradnictwo

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:⁹

• Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹¹
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane z zastosowaniem lenalidomidu¹⁷

Zalecenia dla mężczyzn stosujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i staje się niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania (np. zaburzenia czynności nerek), wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia²⁰
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt Lenalidomide Gedeon Richter lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz że zaleca się skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady²¹

Obowiązki lekarza przepisującego lenalidomid

W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę, lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że:²²

• Pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia²³
• Pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki²⁴

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku. Wyjątkiem są pacjentki, które zobowiążą się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, należy skierować ją do odpowiednio przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady.²⁵

Do odpowiednich metod zapobiegania ciąży zalicza się:²⁶

• Implanty antykoncepcyjne²⁷
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁸
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁹
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów³⁰
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy³¹
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)³²

Ważne zastrzeżenia dotyczące antykoncepcji:

• Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej (oraz w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem w monoterapii), stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane³³
• Pacjentki stosujące dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne powinny przejść na jedną z zalecanych metod. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych³⁴
• Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych³⁵
• Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią³⁶
• Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią³⁷

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy wykonywać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten obejmuje również kobiety praktykujące bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁸

Optymalny schemat przeprowadzania testów ciążowych:

• Test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia³⁹
• Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania⁴⁰

Przed rozpoczęciem leczenia:

• Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie⁴¹
• Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem⁴²

Obserwacja i zakończenie leczenia:

• Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów⁴³
• Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek⁴⁴

Dodatkowe środki ostrożności

• Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia⁴⁵
• Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy⁴⁶
• Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką⁴⁷
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki⁴⁸

Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, które podkreślają ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, zawierają porady na temat antykoncepcji oraz wskazówki odnośnie konieczności wykonywania testów ciążowych.⁴⁹

Osoba przepisująca lek musi:⁵⁰

• Poinformować pacjentów obu płci o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym lenalidomidu
• Przekazać informacje o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży
• Przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta
• Wypełnić kartę pacjenta i/lub inne narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów

System kontrolowanej dystrybucji:⁵¹

• Wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi
• Obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku
• Umożliwia zbieranie szczegółowych danych związanych ze wskazaniem
• Ma na celu dokładne kontrolowanie stosowania produktu poza wskazaniami na terenie danego kraju

Zasady wydawania leku:⁵²

• Idealnie, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia
• Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym
• Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać lek maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach
• Wszystkim pozostałym pacjentom można przepisać lek maksymalnie na 12 tygodni leczenia

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni zostać poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁵³

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko zakrzepicy żylnej:⁵⁴

• Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem
• Mniejsze ryzyko obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
• Lenalidomid w monoterapii wiąże się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż lenalidomid stosowany w terapii skojarzonej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza

Ryzyko zakrzepicy tętniczej:⁵⁵

• Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem
• Mniejsze ryzyko obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
• Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu

Postępowanie u pacjentów z czynnikami ryzyka zakrzepicy:⁵⁶

• Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji
• Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)
• Jednoczesne podawanie czynników stymulujących erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy
• Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. hormonalna terapia zastępcza) należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon
• Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę

Zalecenia dotyczące monitorowania i profilaktyki:⁵⁷

• Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej
• Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia następujących objawów:
  • duszność
  • ból w klatce piersiowej
  • obrzęki nóg lub ramion
• Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy
• Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka

Postępowanie w przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowego:⁵⁸

• W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy:
  • Przerwać leczenie lenalidomidem
  • Rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową
  • Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, po ocenie stosunku ryzyka do korzyści
  • Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową podczas dalszego leczenia lenalidomidem

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy przeprowadzać dokładną ocenę pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób podstawowych układu krążenia i układu oddechowego.⁵⁹

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi, obejmujące:⁶⁰

• Liczbę krwinek białych z rozmazem
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny
• Hematokryt

Schemat monitorowania hematologicznego:

• U większości pacjentów:
  • Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
  • Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
  • Następnie co miesiąc
• U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza:
  • Co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu
  • Następnie na początku każdego cyklu
• U pacjentów z chłoniakiem grudkowym:
  • Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
  • Co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
  • Następnie na początku każdego cyklu

W przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii może być konieczne przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki (szczegóły w ChPL, punkt 4.2).⁶¹

Postępowanie w neutropenii: W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶²

Monitorowanie krwawień: Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących wywoływać krwawienie.⁶³

Stosowanie z lekami mielosupresyjnymi: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁶⁴